NF-κB

Механізм дії NF-κB. На зображенні як приклад показаний гетеродимер NF-κB між білками Rel і p50. У неактивному стані NF-κB знаходиться в цитозолі, утворюючи комплекс з інгібуючим білком IκBα. Через цілісні мембранні рецептори різноманітні позаклітинні сигнали активують фермент ikB кіназу (IKK). IKK, у свою чергу, фосфорилює білок IκBα, що призводить до убіквітування, дисоціації комплексу IκBα-NF-κB і остаточної деградації IκBα протеасомою. Згодом активований NF-κB потрапляє в ядро, де зв'язується зі специфічними послідовностями, званими елементами відповіді (RE). Комплекс ДНК/NF-κB дає початок іншим білкам, таким як коактиваторна РНК-полімераза, яка транскрибує ДНК у месенджерну РНК, яка, у свою чергу, перетворюється на білки, які викликають зміну функції клітини.[1][2][3][4]
Принципова схема будови білка NF-κB. Існує два типи структур білків NF-κB: клас I (верхній) і клас II (нижній). Обидва класи містять N-кінцевий домен ДНК (DBD), який також служить інтерфейсом димеризації для інших факторів транскрипції NF-κB і який також зв'язується з інгібуючим білком IκBα. С-кінець білків класу I містить ряд повторів і має трансрепресійну активність. З іншого боку, С-кінець білків класу II виконує функцію трансактивації.[1][2][3][4]

NF-kB (підсилювач легкого ланцюга ядерного фактора каппа активованих В-клітин) — білковий комплекс, який контролює транскрипцію ДНК. NF-kB міститься в більшості типів клітин тварин і бере участь у клітинній відповіді на такі подразники, як стрес, цитокіни, ультрафіолетове випромінювання, окислені ЛПНГ та бактеріальні або вірусні антигени.[1][2][3][5][6] NF-κB відіграє ключову роль у регуляції імунної відповіді внаслідок інфекції (каппа-легкі ланцюги є ключовими компонентами імуноглобулінів). Недостатня регуляція NF-kB пов'язана з раком, запальними та автоімунними захворюваннями, септичним шоком, вірусними інфекціями або неадекватним розвитком імунітету. Він також бере участь у синаптичній пластичності та процесах пам'яті.[7][8][9][10][11]

Відкриття

NF-κB був виявлений у лабораторії лауреатом Нобелівської премії Девідом Балтімором завдяки його взаємодії з послідовністю з 11 пар основ у енхансерній ділянці легкого ланцюга каппа імуноглобуліну в В-лімфоцитах.[12]

Структура

Усі білки родини NF-κB мають спільний домен гомології Rel на своєму N- кінці. Підродина білків NF-κB, включаючи RelA, RelB і c-Rel, має домен трансактивації на С-кінці. Навпаки, білки NF-κB1 та NF-κB2 синтезуються як попередники, p105 та p100, які після дозрівання утворюють субодиниці NF-κB, p50 та p52, відповідно. Дозрівання p105 і p100 опосередковується шляхом убіквітин / протеасома і включає селективну деградацію C-кінця ділянки, що містить анкіриновий повтор. У той час як утворення p52 з p100 є високорегульованим процесом, p50 утворюється конститутивним процесом p105.[13][14]

Члени

Члени родини NF-κB мають гомологічну структуру з ретровірусним онкобілком v-Rel, що призводить до їх класифікації як білків NF-κB/Rel.[1]

Серед ссавців існує 5 членів родини NF-κB:[15]

Клас Білок Псевдонім Ген
I NF-κB1 p105 → p50 NFKB1
NF-κB2 p.100 → p.52 NFKB2
II RelA p.65 RELA
RelB RELB
c-відн REL

Поширення та еволюція видів

Крім ссавців, NF-κB зустрічається і у безхребетних тварин.[16] Серед них кнідарії (такі як морські анемони, корали або гідри), губки, еукаріотичний одноклітинний паразит Capsaspora owczarzaki та комахи (такі як молі, комарі та плодові мушки). Послідовність геномів комарів A. aegypti і A. gambiae, а також плодової мушки D. melanogaster дозволив провести порівняльні генетичні та еволюційні дослідження NF-κB. У цих видів комах активація NF-κB спричинена шляхом Toll (який розвинувся незалежно у комах і ссавців) та шляхом IMD (імунодефіциту).[17]

Примітки

  1. ↑ а б в г Gilmore TD (2006). Introduction to NF-κB: players, pathways, perspectives. Oncogene. 25 (51): 6680—4. doi:10.1038/sj.onc.1209954. PMID 17072321.
  2. ↑ а б в Brasier AR (2006). The NF-κB regulatory network. Cardiovasc. Toxicol. 6 (2): 111—30. doi:10.1385/CT:6:2:111. PMID 17303919.
  3. ↑ а б в Perkins ND (enero de 2007). Integrating cell-signalling pathways with NF-κB and IKK function. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 8 (1): 49—62. doi:10.1038/nrm2083. PMID 17183360.
  4. ↑ а б Concetti, Julia; Wilson, Caroline L. (7 de septiembre de 2018). NFKB1 and Cancer: Friend or Foe?. Cells. 7 (9). doi:10.3390/cells7090133. ISSN 2073-4409. PMC 6162711. PMID 30205516.{{cite journal}}: Обслуговування CS1: Сторінки із непозначеним DOI з безкоштовним доступом (посилання)
  5. ↑ Gilmore TD (1999). The Rel/NF-κB signal transduction pathway: introduction. Oncogene. 18 (49): 6842—4. doi:10.1038/sj.onc.1203237. PMID 10602459.
  6. ↑ Tian B, Brasier AR (2003). Identification of a nuclear factor κ B-dependent gene network. Recent Prog. Horm. Res. 58: 95—130. doi:10.1210/rp.58.1.95. PMID 12795416.
  7. ↑ Albensi BC, Mattson MP (2000). Evidence for the involvement of TNF and NF-κB in hippocampal synaptic plasticity. Synapse. 35 (2): 151—9. doi:10.1002/(SICI)1098-2396(200002)35:2<151::AID-SYN8>3.0.CO;2-P. PMID 10611641.
  8. ↑ Meffert MK, Chang JM, Wiltgen BJ, Fanselow MS, Baltimore D (octubre de 2003). NF-kappa B functions in synaptic signaling and behavior. Nat. Neurosci. 6 (10): 1072—8. doi:10.1038/nn1110. PMID 12947408.
  9. ↑ Levenson JM, Choi S, Lee SY, Cao YA, Ahn HJ, Worley KC, Pizzi M, Liou HC, Sweatt JD (abril de 2004). A bioinformatics analysis of memory consolidation reveals involvement of the transcription factor c-rel. J. Neurosci. 24 (16): 3933—43. doi:10.1523/JNEUROSCI.5646-03.2004. PMID 15102909.
  10. ↑ Freudenthal R, Locatelli F, Hermitte G, Maldonado H, Lafourcade C, Delorenzi A, Romano A (febrero de 1998). Kappa-B like DNA-binding activity is enhanced after spaced training that induces long-term memory in the crab Chasmagnathus. Neurosci. Lett. 242 (3): 143—6. doi:10.1016/S0304-3940(98)00059-7. PMID 9530926.
  11. ↑ Merlo E, Freudenthal R, Romano A (2002). The IkappaB kinase inhibitor sulfasalazine impairs long-term memory in the crab Chasmagnathus. Neuroscience. 112 (1): 161—72. doi:10.1016/S0306-4522(02)00049-0. PMID 12044481.
  12. ↑ Sen R, Baltimore D (1986). Multiple nuclear factors interact with the immunoglobulin enhancer sequences. Cell. 46 (5): 705—16. doi:10.1016/0092-8674(86)90346-6. PMID 3091258.
  13. ↑ Karin M, Ben-Neriah Y (2000). Phosphorylation meets ubiquitination: the control of NF-κB activity. Annu. Rev. Immunol. 18: 621—63. doi:10.1146/annurev.immunol.18.1.621. PMID 10837071.
  14. ↑ Senftleben U, Cao Y, Xiao G, Greten FR, Krähn G, Bonizzi G, Chen Y, Hu Y, Fong A, Sun SC, Karin M (2001). Activation by IKKalpha of a second, evolutionary conserved, NF-κB signaling pathway. Science. 293 (5534): 1495—9. doi:10.1126/science.1062677. PMID 11520989.
  15. ↑ Nabel GJ, Verma IM (noviembre de 1993). Proposed NF-κB/IκB family nomenclature. Genes Dev. 7 (11): 2063. doi:10.1101/gad.7.11.2063. PMID 8224837.
  16. ↑ Ghosh S, May MJ, Kopp EB (1998). NF-κB and Rel proteins: evolutionarily conserved mediators of immune responses. Annu. Rev. Immunol. 16: 225—60. doi:10.1146/annurev.immunol.16.1.225. PMID 9597130.
  17. ↑ Waterhouse RM, Kriventseva EV, Meister S, Xi Z, Alvarez KS, Bartholomay LC, Barillas-Mury C, Bian G, Blandin S, Christensen BM, Dong Y, Jiang H, Kanost MR, Koutsos AC, Levashina EA, Li J, Ligoxygakis P, Maccallum RM, Mayhew GF, Mendes A, Michel K, Osta MA, Paskewitz S, Shin SW, Vlachou D, Wang L, Wei W, Zheng L, Zou Z, Severson DW, Raikhel AS, Kafatos FC, Dimopoulos G, Zdobnov EM, Christophides GK (2007). Evolutionary dynamics of immune-related genes and pathways in disease-vector mosquitoes. Science. 316 (5832): 1738—43. doi:10.1126/science.1139862. PMC 2042107. PMID 17588928.

Посилання