Рецептор інсуліноподібного фактору росту 2 типу (англ.Insulin like growth factor 2 receptor, IGF2R), також катіон-незалежний рецептор маноза-6-фосфату (англ.cation-independent mannose-6-phosphate receptor, CI-MPR) – білок, який кодується геном IGF2R, розташованим у людей на довгому плечі 6-ї хромосоми.[4][5][6]. Довжина поліпептидного ланцюга білка становить 2 491 амінокислот, а молекулярна маса — 274 375[7]. IGF2R є багатофункціональним рецептором, який зв'язується з інсуліноподібним фактором росту 2 типу на поверхні клітини та маноза-6-фосфатом М6Р-мічених білків в транс-Гольджі[6].
ГенIGF2R містить 48 екзонів і охоплює область розміром близько 136 тисяч пар основ[8]. Встановлено, що промоторні області генів IGF2R миші та людини розташовані в межах CpG-острівців, де відсутні ТАТА- і СААТ-бокси. Деякі регуляторні елементи зберігаються в миші і людини, в тому числі 3 E-бокси та і кілька GC-боксів. Другий інтрон гену IGF2R як у миші, так і у людини містить другий CpG-острівець[9].
На сьогодні для IGF2R відомо 9 однонуклеотидних поліморфізмів та 3 варіанти амінокислот в ліганд-зв'язуючому домені M6P/IGF2R, які можуть під впливом відбору в організмі людини[10] .
Модель геномного імпринтингу IGF2R
Ген IGF2R є імпринтованим, тобто його експресія здійснюється лише з локусу хромосоми одного із батьків. Експресія цього гену (в людини) відбувається на довгому плечі 6-ї хромосоми материнського походження у позиції 26-27 й регулюється за допомогою нкРНК (англ.ncRNA). При цьому експресія гену, що відповідає за синтез некодуючої РНК, відбувається з локусу хромосоми батьківського походження. Геномна організація і патерн імпринтингу кластера Igf2r миші лише частково зберігається в синтенній області людини[11].
У регуляції імпринтованого локусу цього гену у миші задіяні диференційне метилювання CpG-динуклеотидів у другому інтроні й антизмістовна некодуюча РНК Air[12]. Таким чином, на хромосомі материнського походження, ген Air репресований (зумовлено гіперметилюванням ICE (англ.imprint control element), що розташований в його промоторі[11]), а три білок-кодуючі гени, що знаходяться під його негативним контролем — активні. На хромосомі батьківського походження послідовність ДНК в області ICE є неметильована, що обумовлює транскрипцію з батьківської хромосоми нкРНК Air розміром 108 т. н., яка забезпечує сайленсинг алелей батьківського походження як самого гена IGF2R, з яким він частково перекривається, так і генів SLC22A2 і SLC22A3, з якими він не перекривається[13].
У сумчастих Igf2r також імпринтований, проте експресія материнського алеля здійснюється без участі диференційного метилювання, через відсутность CpG-острівця в другому інтроні й і антизмістовної транскрипції[12].
Структура IGF2R
За структурою IGF2R належить до трансмембранних білків I типу (тобто, він має один трансмембранний домен з його С-кінцем на цитоплазматичній стороні ліпіднийого бішару) з великим позаклітинним/просвітним (просвіт транс-сітки апарату Гольджі) доменом та відносно коротким цитоплазматичним хвостом[14]. Позаклітинний домен містить невелику область, що гомологічна колаген-зв'язуючому доменому фибронектину і п'ятнадцять повторів з приблизно 147 амінокислотних залишків. Кожен з цих повторів гомологічний 157 залишку позаклітинного домену рецептора манози 6-фосфату. Зв'язування з IGF2 опосередковано через один з повторів, в той час як два різних повтори відповідальні за зв'язування з маноза-6-фосфатом. Молекулярна маса IGF2R становить приблизно 300 кДа; він існує та функціонує як димер.
Фізіологічна роль
IGF2R здійснює очищення IGF2 від поверхні клітини для ослабленої сигналізації, а також транспортування попередників лізосомальних кислих гідролаз з апарату Гольджі в лізосоми. Після зв'язування IGF2 на поверхні клітини, молекули IGF2R накопичуються в клатринових везикулах, що формуються та поглинаються. У просвіті транс-сітки апарату Гольджі, IGF2R зв'язує М6Р-мічений «вантаж»[14]. Молекули IGF2R (зв'язані з їх «вантажем») впізнаються GGA родиною клатринових адаптерних білків та накопичуються в клатринових везикулах, що формуються[15]. Молекули IGF2R з поверхні клітин та апарату Гольджі поміщаються в ранні ендосоми де, при відносно низькому рН середовища ендосом, вони вивільняють свій «вантаж». Молекули IGF2R повертаються назад до апарату Гольджі за допомогою ретромерного комплексу, знову шляхом взаємодії з GGA та везикулами. Білковий «вантаж» поміщається в лізосоми за допомогою пізніх ендосом незалежно від IGF2R.
Рецептор інсуліноподібного фактору росту 2 типу еволюціонував від катіон-незалежного рецептора маноза-6-фосфату та уперше з'явився в однопрохідних. Сайт зв'язування IGF2 був, ймовірно, набутий випадково при утворенні екзонного сайта сплайсингуенхансерного кластера в екзоні 34 та ймовірно обумовлено вставками повторюваних елементів, довжиною в кілька тисяч пар основ, в попередньому інтроні. Шестиразове збільшення афінності в еволюції звірів збігається з виникненням імпринтингу і узгоджується з теорією батьківського конфлікту[18].
IGF2R та обдарованість
Відмінності в рівні інтелекту індивідуумів в значній мірі визначаються відмінностями в генах. У 90-х роках американський вчений XX століття Річард Пломін показав, що більшість дітей з дуже високим IQ мають «ген інтелекту» IGF2R який кодує рецептор для так званого інсуліноподібного фактору росту 2 типу. Проте у 2009 році британські вчені під керівництвом Яна Дірі показали, що людський інтелект досить полігенний (визначається багатьма генами)[19].
↑Oshima A, Nolan CM, Kyle JW, Grubb JH, Sly WS (February 1988). The human cation-independent mannose 6-phosphate receptor. Cloning and sequence of the full-length cDNA and expression of functional receptor in COS cells. J. Biol. Chem. 263 (5): 2553—62. PMID2963003.
↑ абLaureys G, Barton DE, Ullrich A, Francke U (October 1988). Chromosomal mapping of the gene for the type II insulin-like growth factor receptor/cation-independent mannose 6-phosphate receptor in man and mouse. Genomics. 3 (3): 224—9. doi:10.1016/0888-7543(88)90083-3. PMID2852162.
↑ абGhosh P, Dahms NM, Kornfeld S (March 2003). Mannose 6-phosphate receptors: new twists in the tale. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 4 (3): 202—12. doi:10.1038/nrm1050. PMID12612639.
↑Ghosh P, Kornfeld S (July 2004). The GGA proteins: key players in protein sorting at the trans-Golgi network. Eur. J. Cell Biol. 83 (6): 257—62. doi:10.1078/0171-9335-00374. PMID15511083.
↑Díaz E, Pfeffer SR (May 1998). TIP47: a cargo selection device for mannose 6-phosphate receptor trafficking. Cell. 93 (3): 433—43. doi:10.1016/S0092-8674(00)81171-X. PMID9590177.
Killian J.K., Jirtle R.L. (1999). Genomic structure of the human M6P/IGF2 receptor. Mamm. Genome. 10: 74—77. PMID9892739DOI:10.1007/s003359900947
Puertollano R., Aguilar R.C., Gorshkova I., Crouch R.J., Bonifacino J.S. (2001). Sorting of mannose 6-phosphate receptors mediated by the GGAs. Science. 292: 1712—1716. PMID11387475DOI:10.1126/science.1060750
Giorgianni F., Zhao Y., Desiderio D.M., Beranova-Giorgianni S. (2007). Toward a global characterization of the phosphoproteome in prostate cancer cells: identification of phosphoproteins in the LNCaP cell line. Electrophoresis. 28: 2027—2034. PMID17487921DOI:10.1002/elps.200600782
Carrascal M., Ovelleiro D., Casas V., Gay M., Abian J. (2008). Phosphorylation analysis of primary human T lymphocytes using sequential IMAC and titanium oxide enrichment. J. Proteome Res. 7: 5167—5176. PMID19367720DOI:10.1021/pr800500r
Oshima A., Nolan C.M., Kyle J.W., Grubb J.H., Sly W.S. (1988). The human cation-independent mannose 6-phosphate receptor. Cloning and sequence of the full-length cDNA and expression of functional receptor in COS cells. J. Biol. Chem. 263: 2553—2562. PMID2963003
