Kwik menjabat sebagai Menteri Koordinator Ekonomi (1999–2000) dan Menteri Perencanaan Pembangunan Nasional & Ketua Bappenas (2001–2004). Kwik merupakan fungsionaris PDI-Perjuangan.
Seusai studi di Nederlandsche Economische Hogeschool (kini bernama Erasmus Universiteit) di Rotterdam, Belanda, Juli 1963, Kwik Kian Gie tak langsung pulang ke Indonesia. Kwik muda bekerja dulu sebagai asisten atase kebudayaan dan penerangan Kedutaan Besar RI di Den Haag, selama satu tahun. Kemudian, ia menjadi direktur perusahaan perkebunan NV Handelsonderneming IPILO, Amsterdam.
Kehidupan di negeri kincir angin memang membawa perubahan besar bagi kehidupan pribadi Kwik. Ia berangkat ke Belanda sendirian, tapi ketika pulang ke Indonesia Kwik membawa serta tiga orang bersamanya. Mereka adalah Dirkje Johanna de Widt (gadis Rotterdam yang menjadi istrinya), serta kedua anaknya Kwik Ing Hie dan Kwik Mu Lan. Dari ketiga anaknya, hanya si bungsu Kwik Ing Lan yang lahir di Indonesia.
Sekembali ke Indonesia pada 1970, putra seorang pengusaha hasil bumi The Kwie Kie ini memasuki dunia bisnis. Awalnya ia memimpin lembaga keuangan nonbank, yaitu Indonesia Financing & Investment Company selama tiga tahun. Ia juga membuka usaha pengelolaan perkebunan di bawah PT Jasa Dharma Utama dan mendirikan PT Altron Panorama Electronics. Yang disebut terakhir menjadi agen tunggal dan distributor beberapa barang elektrik dan elektronik.
Pada 1987, Kwik hengkang dari dunia bisnis (meski hingga 1990 namanya masih tercatat sebagai direktur utama PT Altron Niagatama Nusa). Bagi analis ekonomi yang senantiasa berpenampilan konservatif ini, kegiatan bisnis bukan tujuan utama, melainkan batu loncatan ke dunia yang lebih dicintainya, yaitu pendidikan dan politik. Kwik tidak menisbikan harta, tapi ia tak bersedia menghabiskan sebagian besar hidupnya untuk mengejar uang.
Sedangkan untuk dunia politik, Kwik bergabung dengan PDI. Di sana ia duduk di Badan Penelitian dan Pengembangan (Balitbang) (sekaligus menjadi salah satu Ketua DPP PDI). Meski kemudian pemerintah menyingkirkan Megawati dari PDI, ia tetap konsisten membela dan mendukung putri sang proklamator itu. Menurut Kwik, kemanusiaan Megawati sangat tinggi.
Reformasi yang berkobar menyusul runtuhnya pimpinan Orde Baru Soeharto, PDI (kemudian bernama PDI Perjuangan) kemudian mendapat ruang gerak yang sebebas-bebasnya. Selanjutnya, Kwik melenggang ke Senayan sebagai anggota DPR RI. Di sana, ia pun dipercaya menjadi Wakil Ketua MPR RI.
Meskipun telah menjadi menteri, daya kritis tetap milik Kwik. Bahkan dalam kapasitasnya sebagai Menteri Negara Perencanaan Pembangunan Nasional/Kepala Bappenas, ia sempat mengancam akan mundur dari jabatannya itu jika Penyelesaian Kewajiban Pemegang Saham (PKPS) tetap diperpanjang, karena perpanjangan waktu pembayaran utang para konglomerat bermasalah itu dianggapnya tidak adil dan mengorbankan rakyat.
Dirinya sempat dianggap layak diperhitungkan untuk menjadi calon presiden pada Pemilu Presiden 2009, bahkan wacana ini sejak Pemilu Presiden 2004. Saat itu, kelompok organisasi mengajukan Kwik sebagai calon presiden dari Independen, namun UU saat itu belum memperbolehkan hal ini.