Dia memimpin gereja pada saat pemerintahan Kaisar Septimus Severus yang menganiaya umat Kristen. Zefirinus berjuang untuk mengembalikan umat yang murtad dan menegakkan iman yang kuat.
Dia menetapkan anak yang telah berusia 14 tahun boleh menerima komuni pertama saat Paskah. Dia menggunakan patena dan piala saat misa.
Paus Zefirinus meninggal sebagai martir pada tahun 217 dan dimakamkan di samping Tarsisius.
