Fentanil


Fentanil
Nama sistematis (IUPAC)
N-(1-(2-Phenylethyl)-4-piperidinyl)-N-phenylpropanamide
Data klinis
Nama dagang Actiq, Duragesic, Fentora, others
AHFS/Drugs.com monograph
Data lisensi EMA:pranala
Kat. kehamilan C(AU) C(US)
Status hukum Dikontrol (S8) (AU) Schedule I (CA) ? (UK) Schedule II (US)
Kemungkinan
ketergantungan 		Very high
Rute Buccal, epidural, IM, IT, IV, sublingual, skin patch
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas 92% (transdermal)
89% (intranasal)
50% (buccal)
33% (ingestion)
Ikatan protein 80–85%
Metabolisme hepatic, primarily by CYP3A4
Waktu paruh IV: 6 mins (T1/2 α)
1 hours (T1/2 β)
16 hours (T1/2 ɣ)
Intranasal: 6.5 hours
Transdermal: 20–27 hours[1]
Sublingual/buccal (single dose): 2.6–13.5 hours[1]
Ekskresi Mostly urinary (metabolites, <10% unchanged drug)[1]
Pengenal
Nomor CAS 437-38-7 YaY
Kode ATC N01AH01 N02AB03
PubChem CID 3345
Ligan IUPHAR 1626
DrugBank DB00813
ChemSpider 3228 YaY
UNII UF599785JZ YaY
KEGG D00320 YaY
ChEBI CHEBI:119915 YaY
ChEMBL CHEMBL596 YaY
Data kimia
Rumus C22H28N2O 
Massa mol. 336.471 g/mol
SMILES eMolecules & PubChem

  • InChI=1S/C22H28N2O/c1-2-22(25)24(20-11-7-4-8-12-20)21-14-17-23(18-15-21)16-13-19-9-5-3-6-10-19/h3-12,21H,2,13-18H2,1H3 YaY
    Key:PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N YaY

Data fisik
Titik lebur 87.5 °C (190 °F)

Fentanil adalah opioid kuat yang digunakan sebagai analgesik (penghilang nyeri) dan obat bius (jika diberikan bersamaan dengan obat lain.[2] Obat juga digunakan untuk tujuan kesenangan, kadang dicampur dengan heroin, kokain, atau metamfetamin, dan tindakan ini berpotensi menyebabkan overdosis mematikan. Fentanil bekerja cepat dan biasanya bertahan kurang dari dua jam.[2] Obat ini tersedia dalam bentuk suntikan, semprot hidung, atau plester transdermal, juga dapat diserap di dalam mulut di bawah pipi sebagai lozenge atau tablett.[2]

Efek samping yang umum terjadi termasuk mual, muntah, konstipasi, kantuk, kebingungan, dan cedera terkait susahnya koordinasi gerakan.[2] Efek samping serius di antaranya adalah usaha napas yang berkurang (depresi respirasi), halusinasi,sindrom serotonin, tekanan darah rendah, atau ketergantungan.[2] Fentanil bekerja utamanya sebagai pengaktivan reseptor opioid-μ.[2] Obat ini lebih kuat sekitar 100 kali daripada morfin, dan sekitar 50 kali lebih kuat dibanding heroin .[3] Beberapa analog fentanil seperti carfentanil bisa jadi 10.000 kali lebih kuat daripada morfin.[4]

Fentanil pertama kali dibuat oleh Paul Janssen pada 1960 dan disetujui penggunaan medisnya di Amerika Serikat pada 1968.[2][5] Obat ini dikembangkan dengan menguji bahan kimia yang serupa dengan petidin (meperidin) atas aktivitas opioid.[6] Pada 2005, sejumlah 1.600 kg (3.500 lb) fentanil yang dikonsumsi di seluruh dunia.[7] Hingga 2017, fentanil adalah obat opioid sintetis yang paling banyak digunakan.[8]

Plester transdermal fentanil masuk dalam Daftar Obat-Obatan Esensial Organisasi Kesehatan Dunia, yang merupakan obat-obatan paling efektif dan aman dalam sistem kesehatan.[9] Harga grosir di negara berkembang pada 2015 adalah $AS 0,08 – 0,81 per vial 100 μg.[10] Di Amerika Serikat, dengan jumlah yang sama, harganya sekitar $AS 0,40 pada 2017.[11] Fentanil juga diproduksi secara ilegal dan digunakan sebagai obat rekreasi yang dicampur dengan heroin atau kokain.[12] Pada 2016 di Amerika Serikat terjadi 20.000 kematian yang disebabkan oleh overdosis fentanil dan analognya.[13]

Penggunaan medis

Anestesi

Fentanil intravena sering digunakan untuk anestesi dan analgesik. Untuk pembiusan, obat ini sering kali digunakan bersama agen hipnotik-sedatif seperti propofol atau thiopental, dan pelemas otot. Untuk penjagaan anestesia, dibutuhkan anestesi hirup dan tambahan fentanil. Obat-obat ini sering diberikan dalam interval 15-30 menit sepanjang tindakan seperti endoskopi, bedah, dan dalam ruang darurat.[14][15]

Anestesi regional

Fentanil adalah opioid intratekal yang paling umum digunakan karena profil lipofiliknya memungkinkan onset kerja yang cepat (5-10 menit) dan durasi kerja menengah (60-120 menit).[16] Pemberian bupivakain hiperbarik dengan fentanil pada tulang belakang mungkin merupakan kombinasi yang optimal. Onset fentanil yang hampir segera mengurangi ketidaknyamanan visceral dan bahkan mual selama tindakan.[17]

Kebidanan

Fentanil kadang diberikan secara intratekal sebagai bagian dari anestesi spinal atau secara epidural untuk analgesik dan anastesi epidural. Fentanil memiliki kelarutan tinggi dalam lemak, sehingga efeknya lebih terlokalisasi daripada morfin, dan sebagian petugas klinis cenderung menggunakan morfin untuk analgesik yang lebih tersebar.[18] Namun, obat ini banyak digunakan dalam anestesi obstetrik karena waktu kerjanya yang singkat (sekitar 5 menit), penghentian efeknya yang cepat setelah dosis tunggal, dan terjadinya stabilitas kardiovaskular relatif. Dalam kebidanan, dosis harus diatur secara ketat untuk mencegah perpindahan sejumlah besar dari ibu ke janin.[19] Pada dosis tinggi, obat tersebut dapat bekerja pada janin yang menyebabkan gangguan pernapasan pascakelahiran. Untuk alasan ini, agen yang bekerja lebih pendek seperti alfentanil atau remifentanil mungkin lebih cocok dalam konteks menginduksi anestesi umum.[20]

Manajemen nyeri

Fentanil sering digunakan dalam penanganan nyeri kronis misalnya nyeri pada kanker.[21]

Plester transdermal fentanil (Durogesic/Duragesic) digunakan dalam penanganan nyeri kronis. Plester transdermal bekerja dengan melepas lambat fentanil melewati kulit menuju aliran darah selama 48 – 72 jam, menghasilkan penanganan nyeri yang bertahan lama.[22] Dosis berdasar pada ukuran plester, sebab, secara umum laju absorbansi transdermal konstan pada suhu kulit yang konstan.[22] Laju penyerapan bergantung pada sejumlah faktor. Suhu tubuh, jenis kulit, jumlah lemak tubuh, dan penempatan plester dapat menghasilkan efek yang besar. Sistem pemberian yang berbeda oleh pembuat yang berbeda juga dapat memengaruhi laju penyerapan individu. Pada kondisi normal, plester mencapai efek maksimumnya dalam 12 – 24 jam; maka, plester fentanil sering diresepkan bersama opioid yang cepat bekerja (seperti morfin atau oksikodon) untuk mengatasi nyeri yang lolos (?).[22]

Tidak jelas apakah fentanil meredakan nyeri jangka panjang seperti nyeri neuropatis.[23]

Dalam perawatan paliatif, fentanil transdermal berperan definit tetapi terbatas untuk:

  • mereka yang telah distabilkan dengan opioid lain dan memiliki masalah menelan persisten di samping tidak dapat menoleransi rute parenteral lain seperti pemberian subkutan.
  • mereka yang mengalami gagal ginjal sedang hingga parah.
  • efek samping oksikodon, hidromorfon, dan morfin oral yang mengganggu.

Kehati-hatian harus diterapkan untuk menghindari penggunaan sumber panas luar (seperti sinar matahari tidak langsung, bantalan pemanas, dll.) yang pada keadaan tertentu dapat memicu pelepasan obat terlalu banyak dan menyebabkan komplikasi yang mengancam nyawa.

Bioavailabilitas fentanil intranasal adalah sekitar 70 – 90% tetapi dengan penyimpangan karena cuping hidung yang beku, penelanan faringeal, dan pemberian yang tidak tepat. Untuk penggunaan darurat dan paliatif, fentanil intranasal tersedia dalam dosis 50, 100, dan 200 µg. Untuk pengobatan darurat, pemberian fentanil intranasal yang aman dengan tingkat efek samping yang rendah dan efek mengurangi nyeri yang menjanjikan muncul dalam studi observasi prospektif pada sekitar 900 pasien luar rumah sakit.[24]

Pada anak-anak, fentanil intranasal berguna dalam penanganan nyeri sedang dan parah serta ditoleransi dengan baik.[25]

Abstral larut dengan cepat dan terabsorpsi melalui mukosa sublingual untuk menghasilkan analgesi yang cepat.[26] Fentanil adalah senyawa yang sangat lipofilik,[26][27] diabsorpsi dengan baik secara sublingual dan pada umumnya ditoleransi dengan baik.[26] Bentuk demikian sangat berguna untuk episode nyeri kanker yang lolos, yang sering kali cepat dimulai, berdurasi pendek, dan berintensitas parah.[28]

Lozenge fentanil (Actiq) adalah formulasi padat fentanil sitrat pada batang dalam bentuk lolipop yang larut perlahan dalam mulut untuk absorpsi transmukosal. Lozenge demikian diperuntukkan mereka yang toleran terhadap opioid dan efektif dalam menangani nyeri kanker yang lolos.[29] Bentuk ini juga digunakan untuk nyeri yang lolos pada pasien dengan nyeri nonmaligna (bukan kanker); pemakaian ini kontroversial.[30] Satuannya berupa lozenge rasa beri pada batang yang diseka pada permukaan mukosa dalam mulut - sisi dalam pipi, di bawah dan di atas lidah, dan gusi - untuk pelepasan fentanil yang cepat ke sistem. Paling efektif lozenge jika dikonsumsi dalam 15 menit. Sekitar 25% obat diserap melalui mukosa oral, menghasilkan mula aksi yang cepat, dan sisanya ditelan dan diserap dalam usus halus, beraksi lebih lambat. Lozenge tidak begitu efektif dan beraksi lebih lambat jika ditelan utuh; meskipun absorbansi bagus dalam usus halus, terdapat metabolisme gerbang pertama yang ekstensif dan menghasilkan bioavailabilitas oral 33% sedangkan pemakaian yang benar menghasilkan 50% (25% melalui mukosa oral dan 25% melalui usus).[29]

Actiq diproduksi oleh perusahaan farmasi Cephalon dengan batangan plastik; aspek ini menjamin alat yang mempertahankan posisi obat pada tempatnya selama terlarut perlahan dalam mulut sehingga diabsorpsi melewati mukosa bukal, serupa dengan bagaimana strip buprenorpfin/nalokson sublingual. Lozenge Actiq mengandung 2 gram gula (8 kalori)[31][31] Actiq dihubungkan dengan pembusukan dental, di mana sejumlah pengguna yang sebelumnya tidak memiliki masalah dental menjadi mengalami kerusakan gigi; di AS banyak yang memulai Facebook mereka untuk mengedukasi pengguna akan masalah dental parah yang disebabkan oleh yang disebut sebagai lollipop fentanil. CBS News melaporkan masalah ini pada 28 September 2009. Status versi bebas gula, Actiq-SF, tidak jelas. Sejak dilepasnya Fentora—tablet fentanil bukal effervescent untuk nyeri kanker yang lolos—Cephalon menunda hingga waktu tak ditentukan rencana melepaskan versi bebas gula Actiq.

Sejak September 2006 "fentanil sitrat transmukosal oral" generik tersedia, dibuat oleh Barr Pharmaceuticals.[32]

United States Air Force Pararescue dan medis tempur angkatan bersenjata Swedia memanfaatkan lollipop dengan fentanil.[33] Perawat tentara angkatan laut bekerja dengan United States Marine Corps di Afganistan menggunakan lollipop fentanil pada korban pertempuran ledakan IED dan cedera mekanis lain. Lollipop direkatkan pada jari korban dan dimasukkan di antara gigi dan pipi (area bukal) pasien. Ketika obat cukup terabsorbsi, biasanya jari lepas dari mulut pasien, mengindikasikan obat telah efektif diberikan.

Beberapa sediaan seperti inhaler dan semprotan nasal dapat menghasilkan respons yang cepat tetapi onset cepat tingkat gula darah tinggi dapat membahayakan keselamatan. Selain itu, pengorbanan untuk beberapa alat ini dapat dengan besar mengurangi efektivitas pembiayaannya. Pada anak-anak, tidak jelas apakah fentanil intranasal sebagus atau sama jika dibandingkan dengan morfin.[25]

Sistem fentanil transdermal terkontrol oleh pasien (patient-controlled transdermal system [PCTS]) sedang dalam pengembangan, bertujuan agar pasien dapat mengontrol pemberian fentanil melalui kulit selama penanganan nyeri perioperatif.[34]

Penyimpanan dan pembuangan

Plester fentanil adalah salah satu dari sebagian kecil obat yang bisa jadi sangat berbahaya, dan dalam beberapa kasus fatal, hanya dengan satu dosis, jika digunakan oleh seseorang yang tidak diresepkan.[35] Plester fentanil yang tidak digunakan dianjurkan disimpan di tempat yang aman, yaitu bebas dari jangkauan dan penglihatan anak-anak, seperti lemari yang terkunci.

Ketika plester tidak dapat dibuang melalui program pengambilan kembali obat, penyiraman ke toilet disarankan untuk plester fentanil sebab cara itulah yang paling cepat dan pasti dalam pembuangannya dari rumah sehingga obat ini tidak membahayakan anak-anak, hewan peliharaan, dan lain-lain yang tidak dimaksudkan menggunakan obat ini.[35][36][37]

Efek samping

Efek samping fentanil yang paling umum (lebih daripada 10% pasien) di antaranya adalah diare, mual, konstipasi, mulut yang kering, kebingungan, kantuk, astenia (kelemahan), keringat, dan pada frekuensi lebih rendah yaitu (3 - 10% pasien) sakit perut, sakit kepala, kelelahan, anoreksia dan turunnya berat badan, kepusingan, kegelisahan, halusinasi, kecemasan, depresi, gejala seperti flu, dispepsia (indigesti), pendeknya napas, hipoventilasi, apnea, dan tertahannya urinari. Pemakaian fentanil juga dikaitkan dengan afasia.[38]

Walaupun merupakan analgesik yang lebih poten, fentanil cenderung memicu mual yang kurang, juga gatal histamin yang kurang, jika dibandingkan dengan morfin.[39]

Fentanil dapat menghasilkan depresi respirasi yang lebih diperpanjang daripada analgesik opioid lain.[40][41][42][43][44][45][46] Pada 2006, U.S. Food and Drug Administration (FDA) mulai menginvestigasi banyak kematian respirasi tetapi dokter di Inggris tidak diperingatkan risiko fentanil hingga September 2008.[47] FDA melaporkan, pada April 2012, bahwa dua belas anak kecil meninggal dan dua belas selain itu dibuat menderita parah karena paparan aksidental yang terpisah terhadap plester kulit fentanil.[48]

Alasan persis depresi respirasi mendadak tidak jelas tetapi terdapat sejumlah hipotesis:

  • Penjenuhan kompartemen lemak tubuh pada pasien yang mengalami kehilangan lemak tubuh yang cepat dan dalam jumlah besar (pasien penderita kanker, kardiak atau cachexia yang terinduksi oleh infeksi dapat kehilangan 80% lemak tubuh).
  • Penahanan karbon dioksida di awal yang menyebabkan vasodilasi kutan (melepaskan lebih banyak fentanil), bersama asidosis, yang mereduksi pengikatan protein fentanil, melepaskan lebih banyak fentanil.
  • Sedasi yang berkurang, kehilangan tanda peringatan di awal yang berguna atas toksisitas opioid dan hasil berada di tingkat yang lebih dekat kepada tingkat depresan respirasi.

Fentanil memiliki indeks terapi 270.[49]

Overdosis

Pada Juli 2014, Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) Inggris menerbitkan peringatan potensi bahaya yang mengancam nyawa karena paparan yang tidak disengaja atas plester fentanil transdermal, khususnya pada anak-anak,[50] dan menganjurkan agar plester dilipat, dengan sisi adesif di dalam, sebelum dibuang. Plester sebaiknya dijauhkan dari anak-anak, yang paling berisiko mengalami overdosis fentanil.[51]

Kematian karena overdosis fentanil dideklarasikan sebagai krisis kesehatan masyarakat di Kanada pada September 2015, dan berlanjut sebagai masalah kesehatan masyarakat yang signifikan.[52] Pada 2016, kematian karena overdosis fentanil yang fatal di British Columbia, Kanada, direratakan dua orang per hari.[53] Pada 2017, tingkat kematian naik melebihi 100% dengan 368 kematian berkaitan yang overdosis di British Columbia antara Januari dan April 2017.[54]

Pemeriksa medis menyimpulkan bahwa Prince, musisi, meninggal pada 21 April 2016 karena overdosis fentanil yang tak disengaja.[55] Fentanil termasuk di antara zat yang diidentifikasi dalam pil palsu yang ditemukan di rumahnya, khususnya beberapa yang salah dilabel sebagai Watson 385, kombinasi hidrokodon dan parasetamol.[55][56] Rapper Amerika Lil Peep juga meninggal karena overdosis fentanil yang tak disengaja pada 15 November 2017.[57][58] Pada 19 Januari 2018, koroner pemeriksa medis wilayah Los Angeles mengumumkan bahwa Tom Petty meninggal karena overdosis yang tidak disengaja yang disebabkan oleh pencampuran obat yang mencakup fentanil, asetil fentanil, dan despropionil fentanil (di antaranya). Ia dilaporkan mengalami pengobatan "banyak penyakit serius" termasuk nyeri pinggul.[59]

Di Amerika, fentanil menyebabkan 20.100 kematian pada 2016, kenaikan 540% atas 3 tahun sebelumnya.[13][60]

Farmakologi

Penggolongan

Fentanil adalah opioid sintetik dalam keluarga fenilpiperidine, yang meliputi sufentanil, alfentanil, remifentanil, dan carfentanil.[61]

Struktur-aktivitas

Struktur opioid memiliki banyak kesamaan. Opioid seperti kodein, hidrokodon, oksikodon, dan hidromorfon disintesis dengan modifikasi sederhana terhadap morfin, sedangkan fentanil dan kerabatnya disintesis dengan modifikasi meperidin. Meperidin merupakan opioid sintetik total, dan anggota lain dari keluarga fenilpiperidin seperti alfentanil dan sufentanil merupakan versi kompleks dari struktur ini.[62]

Seperti opioid lainnya, fentanil adalah basa lemah yang sangat larut dalam lemak, terikat protein, dan terprotonasi pada pH fisiologis. Semua faktor ini memungkinkannya untuk melintasi membran sel dengan cepat, berkontribusi pada efeknya yang cepat dalam tubuh dan sistem saraf pusat.[63]

Mekanisme kerja

Fentanil memberikan beberapa efek yang umum dari opioid lain melalui agonisme reseptor opioid. Potensi yang kuat jika dibandingkan dengan morfin, sebagian besar karena tingginya lipofilitasnya per korelasi Meyer-Overton. Oleh karena itu, fentanil dapat lebih mudah memasuki sistem saraf pusat.[39]

Fentanil bekerja pada reseptor opioid. Reseptor ini merupakan reseptor berpasangan G-protein (GPCR), yang mengandung tujuh bagian transmembran, loop intraseluler, loop ekstraseluler, terminal-C intraseluler, dan terminal-N ekstraseluler. N-terminus ekstraseluler penting dalam membedakan berbagai jenis substrat pengikatan. Ketika fentanil mengikat, sinyal hilir mengarah ke efek penghambatan, seperti penurunan produksi cAMP, penurunan masuknya ion kalsium, dan peningkatan penghabisan kalium. Hal ini menghambat jalur menaik pada sistem saraf pusat untuk meningkatkan ambang nyeri dengan mengubah persepsi nyeri, yang dimediasi oleh penurunan propagasi sinyal nosiseptif, menghasilkan efek analgesik.[64]

Sebagai agonis, fentanil mengikat 50 hingga 100 kali lebih kuat daripada morfin.[64] Fentanil juga dapat mengikat reseptor opioid delta dan kappa tetapi dengan afinitas yang lebih rendah. Obat ini memiliki kelarutan lipid yang tinggi, memungkinkannya untuk lebih mudah menembus sistem saraf pusat.[63] Fentanil melemahkan "nyeri kedua" dengan efek utama pada serat C yang bermielin lambat dan kurang efektif pada nyeri neuropatik dan sinyal "nyeri pertama" melalui serat A kecil bermielin.

Fentanil dapat menghasilkan efek klinis berikut dengan kuat, melalui agonis reseptor.[65]

  • Analgesia supraspinal (μ1)
  • Depresi pernapasan (μ2)
  • Ketergantungan fisik
  • Kekakuan otot

Obat menghasilkan sedasi dan analgesia tulang belakang melalui agonis reseptor.

Deteksi pada cairan biologis

Fentanil dapat diukur dalam darah atau urin untuk memonitor penyalahgunaan, mengonfirmasi diagnosis keracunan, atau membantu menyelidiki kematian medikolegal. Immunoassay komersial yang ada sering digunakan sebagai uji skrining awal, teknik kromatografi secara umum digunakan untuk konfirmasi dan kuantisasi. Ekspektasi konsentrasi fentanil dalam darah atau plasma yaitu 0.3–3.0 μg/l pada mereka yang menggunakan obat ini sebagai terapi, 1–10 μg/l pada pasien yang keracunan, dan 3-300 μg/l pada pasien overdosis akut.[66]

Sejarah

Fentanil pertama kali disintesis oleh Paul Janssen dengan label Janssen Pharmaceutica miliknya yang relatif baru ada pada 1959.[67] Penggunaan yang luas memicu produksi fentanil sitrat (garam yang terbentuk dengan mengombinasikan fentanil dengan asam sitrat dalam rasio stoikiometri 1:1)[68] yang bergabung ke penggunaan medis sebagai anestesi umum dengan nama dagang Sublimaze pada 1960-an.

Di pertengahan 1990-an, Janssen Pharmaceutica mengembangkan dan memperkenalkan plester Duragesic untuk uji klinis, formasi gel alkohol inert yang diinfusa dengan dosis fentanil tertentu: dipakai untuk memberikan opioid tersebut secara konstan selama 48 sampai 72 jam. Setelah serangkaian uji klinis yang sukses, plester fentanil Duragesic diperkenalkan untuk penggunaan medis.

Mengikuti plester, lolipop berperisa dengan fentanil sitrat yang dicampur dengan pengisi inert diperkenalkan pada 1988 dengan nama dagang Actiq, formasi aksi cepat pertama fentanil untuk nyeri yang lolos secara kronis.[69]

Pada 2009, US Food and Drug Administration menyetujui Onsolis (film fentanil bukal yang larut), obat fentanil dalam bentuk sediaan baru untuk penanganan nyeri kanker untuk mereka yang toleran terhadap fentanil.[70] Obat ini menggunakan teknologi pemberian obat yang disebut BEMA (BioErodible MucoAdhesive), lapisan polimer kecil yang dapat larut dengan kandungan berbagai dosis fentanil yang dipakaikan pada bagian dalam pipi.[70]

Fentanil memiliki US DEA ASCN 9801 dan kuota manufaktur agregat tahunan 2013 sebanyak 2.108,75 kg, tidak berubah dari tahun sebelumnya.

Duragesic pertama kali disetujui oleh College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, Dewan Pengurus Evaluasi Obat-Obatan di Belanda, pada 7 Juli 1995 sebagai formulasi 25, 50, 75, dan 100 μg/h setelah serangkaian uji klinis yang berhasil; dan pada 27 Oktober 2004, formulasi 12 μg/h disetujui juga. Pada 28 Januari 2005, US FDA menyetujui formulasi generik pertama sistem transdermal fentanil 25, 50, 75, dan 100 μg/h (buatan Mylan Technologies, Inc.; nama dagang Duragesic, buatan Alza Corp.) melalui persetujuan konsen FTC yang memelesetkan kemungkinan monopoli penanganan nyeri kronis yang lolos oleh Alza Corp. Pada beberapa kasus, dokter menginstruksi pasien untuk menggunakan lebih dari 1 plester sekaligus, menghasilkan dosis yang mungkin menjadi lebih luas jangkauannya. Contohnya, seorang pasien mungkin diresepkan dosis 37,5 μg dengan memakai plester 12,5 μg dan 25 μg sekaligus, atau dengan kesatuan plester berukuran besar (terbesar): 100 μg/h, sejumlah plester biasa diresepkan untuk dosis yang melebihi 100 μg/h, seperti 2 plester 75 μg/h yang dipakai untuk memperoleh regimen dosis 150 μg/h. Walaupun laju dosis yang umum dipakai adalah 12/25/50/75/100 μg/h, plester 12 μg sebenarnya lepas 12,5 μg/h.[71] Dosis tersebut dirancang untuk melepaskan separuh dosis plester 25 μg/h.

Pada Juli 2009, susunan plester Duragesic diubah dari model kantong gel dan membran menjadi "formulasi obat dalam matriks adesif", sesuai informasi resep.[71] Susunan ini membuat penyalahgunaan fentanil lebih sulit.

Pada Februari 2004, penyedia utama fentanil, Janssen Pharmaceutica Products, L.P., menarik kembali satu lot, dan kemudian sejumlah lot plester fentanil lagi (merek dagang: Duragesic) karena pemutusan segel yang dapat memungkinkan obat bocor dari plester. Serangkaian penarikan kembali Kelas II dimulai pada Maret 2004 dan pada Februari 2008 ALZA Corp. menarik kembali plester Duragesic 25 µg/h karena kemungkinan potongan kecil pada penampung gel dapat menghasilkan paparan asidental terhadap pasien dan penyedia layanan kesehatan atas gel fentanil.[72]

Pada Februari 2011, pengusaha pabrik menangguhkan produksi semua plester Duragesic karena masalah kontrol kualitas yang berkaitan dengan "kristalisasi mikroskopis" tak tertentu yang terdeteksi selama proses manufaktur sediaan 100 µg/h.[73]

Masyarakat dan budaya

Nama dagang

Nama dagang termasuk Sublimaze,[38] Actiq, Durogesic, Duragesic, Fentora, Matrifen, Haldid, Onsolis,[74] Instanyl,[75] Abstral,[76] Lazanda,[77] dan lain-lain.[78] Subsys adalah semprotan fentanil sublingual yang diproduksi oleh Insys Therapeutics.[79]

Nama dagang di Indonesia termasuk Durogesic (dalam sediaan transdermal) dan Fentanyl Kimia Farma (dalam sediaan ampul 2 mL dan 5 mL).[80]

Biaya

Di dunia berkembang, harga grosir fentanil hingga 2015 adalah antara $AS0,08 dan $AS0,81 per vial 100 μg.[10] Di Amerika Serikat, jumlah yang sama berharga $AS0,40 hingga 2017.[11] Di Amerika Serikat, plester fentanil dijual seharga $AS11,22 untuk versi 12 μg/jam dan $AS8,74 untuk versi 100 μg/jam.[11]

Status kelegalan

Di Inggris, fentanil diklasifikasi sebagai obat Kelas A terkontrol dalam Misuse of Drugs Act 1971.[81]

Di Belanda, fentanil adalah zat List I of Opium Law.

Di Amerika Serikat, fentanil adalah zat yang dikontrol oleh Schedule II menurut Controlled Substance Act. Distributor Abstral perlu mengimplementasi program Risk Evaluation and Mitigation Strategy yang disetujui oleh FDA.[82][83] Untuk memangkas penyalahgunaan, banyak penjamin asuransi kesehatan yang mulai menyaratkan prasertifikasi dan/atau batas kuantitas peresepan Actiq.[butuh rujukan]

Laporan kesehatan masyarakat

FDA menerbitkan laporan kesehatan masyarakat yang berhubungan dengan bahaya plester fentanil. Di antaranya adalah, pada Juli 2015, FDA menerbitkan Public Health Advisory[84] yang memberitahukan bahwa kematian dan overdosis telah terjadi pada pasien yang menggunakan baik produk bermerek dagang Duragesic dan produk generik. Pada Desember 2007, sebagai bagian dari penyelidikan yang masih berlanjut, FDA menerbitkan Public Health Advisory[84] yang menyatakan bahwa FDA masih menerima laporan kematian dan efek samping yang mengancam jiwa pada pasien yang menggunakan plester fentanil. Masih dalam pernyataan FDA, disebutkan laporan-laporan tersebut mengindikasikan dokter meresepkan plester fentanil tidak dengan cara yang tepat. Lalu dikatakan pernyataan bahwa selain itu, laporan mengindikasikan pasien terus salah menggunakan plester fentanil.

Penggunaan rekreasional

Penggunaan gelap fentanil dan analognya pertama muncul pada pertengahan 1970-an di komunitas medis hingga sekarang. Lebih dari dua belas analog fentanil yang berbeda, semuanya tak disetujui dan diproduksi sembunyi-sembunyi, telah diidentifikasi di peredaran obat Amerika Serikat. Efek biologis analog fentanil serupa dengan heroin, kecuali pada laporan para pengguna menyangkut tinggi euforia yang jelas kurang dan efek sedatif serta analgesik yang lebih kuat.

Analog fentanil mungkin ratusan kali lebih poten daripada heroin jalanan dan cenderung mengakibatkan depresi respirasi yang lebih secara signifikan, jauh lebih berbahaya daripada heroin bagi pengguna. Fentanil digunakan secara oral, dihisap, didengus, atau disuntikkan. Fentanil kadang dijual sebagai heroin atau oksikodon, sering kali menyebabkan overdosis.Banyak overdosis fentanil yang awalnya diklasifikasi sebagai overdosis heroin.[85] Penggunaan rekreasional tidak begitu tersebar di EU kecuali Tallin, Estonia, di mana di sana menggantikan sebagian besar heroin. Estonia memegang peringkat kematian overdosis 3-metilfentanil tertinggi di EU karena tingginya penggunaan rekreasional.[86]

Fentanil kadang dijual di pasar gelap dalam bentuk plester fentanil transdermal seperti Duragesic, digelapkan dari persediaan medis yang sah. Gel di dalam plester ditelan atau disuntikkan.[87]

Bentuk lain fentanil yang ditemukan di jalanan adalah formulasi lolipop Actiq. Harga eceran farmasi adalah $AS15 sampai $AS50 per unit berdasarkan kekuatan lozenge, dengan harga pasar gelap $AS5 sampai $AS25, bergantung pada dosis.[88] Jaksa agung Connecticut dan Pennsylvania mengadakan penyelidikan terhadap penggelapannya dari pasar farmasi yang sah, termasuk "penjualan dan praktik promosi Provigil, Actiq, dan Gabitril" Cephalon.[88]

Penggunaan nonmedis fentanil oleh mereka yang tidak memiliki toleransi opiat bisa jadi sangat berbahaya dan telah berujung pada banyak kematian.[87] Mereka yang memiliki toleransi opiat pun berisiko tinggi mengalami overdosis. Begitu fentanil berada dalam sistem pengguna, luar biasa sulit menghentikan kerjanya karena natur absorpsinya. Serbuk fentanil yang diproduksi secara gelap telah muncul di pasar Amerika Serikat. Karena kekuatan serbuk fentanil murni luar biasa tinggi, sangat sulit mengencerkannya, dan sering kali campuran yang dihasilkan terlalu kuat dan karenanya sangat berbahaya.

Beberapa pedagang heroin mencampur serbuk fentanil dengan heroin untuk meningkatkan potensi dan mengompensasi heroin yang berkualitas rendah. Pada 2006, fentanil nonfarmasi yang dimanufaktur secara ilegal dan sering kali dicampur dengan kokain atau heroin menyebabkan pecahnya kematian akibat overdosis di Amerika Serikat dan Kanada dengan konsentrasi tinggi di Dayton, Ohio; Chicago; Detroit; dan Philadelphia.[89]

Banyak sejumlah besar fentanil yang diproduksi secara gelap ditahan oleh badan penegak hukum Amerika Serikat. Pada Juni 2006, 945 gram (2,08 lbs) serbuk fentanil dengan kemurnian 83% ditahan oleh agen Border Patrol California dari kendaraan yang masuk dari Meksiko.[90] Meksiko adalah sumber dari banyak fentanil gelap yang dijual di Amerika Serikat. Namun, pada April 2006, ada satu lab fentanil domestik yang didapati oleh penegak hukum di Azusa, California. Lab tsb. adalah sumber tablet OxyContin 80 mg palsu yang mengandung fentanil - bukan oksikodon, juga fentanil borongan di samping obat lain.[91][92] Pada November 2016, DEA mendapati operasi pembuatan Xanax dan oksikodon palsu dari rumah di Cottonwood Heights, Utah. Mereka menemukan sekitar 70.000 pil yang serupa dengan oksikodon dan lebih daripada 25.000 yang serupa dengan Xanax. DEA melaporkan bahwa jutaan pil telah didistribusikan dari lokasi tersebut hingga saat itu. Terdakwa memiliki pres pil dan memesan fentanil dalam bentuk serbuk dari Tiongkok.[93][94]

Fentanil bentuk "China White" [putih Cina] merujuk pada sejumlah analog manapun yang diproduksi sembunyi-sembunyi, terutama α-metilfentanil (AMF).[95] Dokumen Department of Justice mendaftarkan "China White" sebagai sinonim sejumlah analog fentanil, termasuk 3-metilfentanil dan α-metilfentanil,[96] sekarang diklasifikasi sebagai obat-obatan Schedule I di Amerika Serikat.[95] Sebagian motivasi AMF adalah, walaupun sangat sulit dari segi sintesis, obat yang dihasilkan lebih resistan terhadap degradasi tubuh. Obat tsb. memiliki durasi yang lebih lama.[97]

Pada Juni 2013, Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Amerika Serikat menerbitkan laporan kesehatan[98] untuk departemen-departemen darurat memperingatkan empat belas kematian overdosis pada pengguna obat intravena di Rhodes Island berhubungan dengan asetilfentanil, analog opioid sintetis fentanil yang tidak pernah diizinkan untuk penggunaan medis. Dalam studi terpisah yang diadakan oleh CDC, 82% kematian overdosis fentanil melibatkan fentanil yang dimanufaktur secara ilegal dan hanya 4% diduga berasal dari peresepan.[99]

Mulai 2015, Kanada mendapati sejumlah overdosis fentanil yang tersebar. Yang berwenang menduga bahwa obat ini diimpor dari Asia ke pesisir barat oleh kelompok kriminal yang terorganisasi dalam bentuk serbuk dan ditekan menjadi tablet OxyContin palsu.[100] Jejak [/sejumlah kecil] obat ini ditemukan dalam obat rekreasional lain termasuk kokain, MDMA, dan heroin. Obat ini telah disangkutkan dengan berbagai kematian, mulai dari tuna wisma hingga ahli muda, termasuk sejumlah remaja dan orang tua muda.[101] Karena peningkatan kematian di penjuru negeri, terutama di British Columbia di mana kematian pada 2016 adalah 668 dan pada 2017 (Januari hingga Oktober) adalah 999,[102] Health Canada melakukan desakan terhadap tinjauan status terbatas resep nalokson sebagai usaha melawan overdosis obat ini.[103]

Fentanil telah ditemukan dijual di pasar gelap Australia pada 2017[104] dan Selandia Baru pada 2018.[105] Menghadapinya, tenaga ahli Selandia Baru memohon ketersediaan nalokson yang lebih luas.[106]

Agen pelumpuh

Tenaga keamanan spetsnaz Rusia menggunakan "gas fentanil" untuk melumpuhkan orang di krisis penyanderaan teater Moscow pada 2002. Pengepungan berakhir tetapi 130 dari 850 sandera meninggal karena gas tsb. Mentri Kesehatan Rusia kemudian menyatakan bahwa gas tsb. berdasar pada fentanil[107] tetapi agen kimia yang pasti belum diidentifikasi.

Penyalahgunaan

Penyalahgunaan mulai terjadi pada tahun 1970an. Aparat menggolongkan fentanil sebagai narkotika dan opioid. Hingga saat ini, ada 12 analog berbeda dari fentanil yang diproduksi diam-diam dan menjadi bagian dari perdearan obat terlarang di Amerika Serikat. Efeknya mirip heroin, hanya saja euforia yang dihasilkan lebih sedikit dan lebih kepada membius dan menghilangkan nyeri.

Penggunaan dalam kedokteran hewan

Fentanil dalam formulasi yang disuntikkan umum digunakan sebagai analgesi dan komponen sedasi seimbang dan anastesi umum pada pasien hewan kecil. Potensi dan durasi kerja yang pendek sangat berguna dalam menghadapi pasien yang sakit kritis. Di samping itu, obat ini cenderung kurang menyebabkan muntah dan regurgitasi bila dibandingkan dengan agonis opioid murni lain (morfin, hidromorfon) ketika diberikan sebagai infusi pascaoperasi yang berkelanjutan. Sama seperti opioid murni lain, fentanil dapat disangkutkan dengan disforia pada anjing dan kucing.

Fentanil transdermal juga telah lama digunakan pada anjing dan kucing untuk analgesi pascaoperasi. Biasanya tindakan ini menggunakan plester fentanil off-label yang dimanufaktur untuk manusia dengan sakit kronis. Pada 2012, larutan transdermal dengan konsentrasi tinggi (50 mg/ml), bermerek dagang Recuvyra, secara komersial tersedia untuk anjing saja. FDA menyetujui analgesi ini selama empat hari setelah aplikasi tunggal sebelum pembedahan. Larutan ini tidak disetujui untuk dosis berulang atau spesies lain.[108] Obat ini juga disetujui di Eropa.[109]

Lihat Juga

Wikimedia Commons memiliki media mengenai Pharmacy.

Referensi

  1. ^ a b c Kesalahan pengutipan: Tag <ref> tidak sah; tidak ditemukan teks untuk ref bernama AHFS2017
  2. ^ a b c d e f g "Fentanyl, Fentanyl Citrate, Fentanyl Hydrochloride Monograph for Professionals - Drugs.com". Drugs.com (dalam bahasa Inggris Amerika). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2017-12-14. Diakses tanggal 07-04-2018. 
  3. ^ Abuse, National Institute on Drug (2016-06-03). "Fentanyl" (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2017-07-30. Diakses tanggal 2018-04-07. 
  4. ^ carlos.gomezdelcampo. "Commission on Narcotic Drugs takes decisive step to help prevent deadly fentanyl overdoses". www.unodc.org. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2017-03-20. Diakses tanggal 2018-04-07. 
  5. ^ Stanley, Theodore H. "The history and development of the fentanyl series". Journal of Pain and Symptom Management. 7 (3): S3–S7. doi:10.1016/0885-3924(92)90047-l. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2023-07-20. Diakses tanggal 2018-04-07. 
  6. ^ Black, James (2005-03-24). "A personal perspective on Dr. Paul Janssen". Journal of Medicinal Chemistry. 48 (6): 1687–1688. doi:10.1021/jm040195b. ISSN 0022-2623. PMID 15771410. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2019-09-21. Diakses tanggal 2018-04-07. 
  7. ^ Narcotic Drugs Estimated World Requirements for 2017 Statistics for 2015 Diarsipkan 2017-10-22 di Wayback Machine. (PDF). New York: United Nations. 2016. p. 40. ISBN 978-92-1-048163-2. Diakses pada 2017-12-14.
  8. ^ "FentanylAndAnalogues". livertox.nlm.nih.gov. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2017-01-07. Diakses tanggal 2018-04-07. 
  9. ^ "WHO Model List of Essential Medicines (20th List)" Diarsipkan 2017-10-25 di Wayback Machine.(PDF). World Health Organization. Maret 2017. p. 2. Diakses pada 2017-06-29.
  10. ^ a b "Single Drug Information | International Medical Products Price Guide". mshpriceguide.org (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2017-12-15. Diakses tanggal 2018-04-07. 
  11. ^ a b c "NADAC as of 2017-12-13 | Data.Medicaid.gov". Centers for Medicare and Medicaid Services (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2017-12-14. Diakses tanggal 2018-04-07. 
  12. ^ "Fentanyl | Drug Overdose | CDC Injury Center". www.cdc.gov (dalam bahasa Inggris). 2018-03-30. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2017-12-15. Diakses tanggal 2018-04-07. 
  13. ^ a b Abuse, National Institute on Drug (2017-09-15). "Overdose Death Rates" (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2017-12-13. Diakses tanggal 2018-04-07. 
  14. ^ Godwin, Steven A.; Burton, John H.; Gerardo, Charles J.; Hatten, Benjamin W.; Mace, Sharon E.; Silvers, Scott M.; Fesmire, Francis M. "Clinical Policy: Procedural Sedation and Analgesia in the Emergency Department". Annals of Emergency Medicine. 63 (2): 247–258.e18. doi:10.1016/j.annemergmed.2013.10.015. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2023-07-20. Diakses tanggal 2018-04-07. 
  15. ^ Smith, Howard S.; Colson, James; Sehgal, Nalini (April 2013). "An update of evaluation of intravenous sedation on diagnostic spinal injection procedures". Pain Physician. 16 (2 Suppl): SE217–228. ISSN 2150-1149. PMID 23615892. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2019-02-07. Diakses tanggal 2018-04-07. 
  16. ^ Gudin, Maria Teresa; López, Ramón; Estrada, Jesus; Ortigosa, Esperanza (2012). Kaye, Alan David; Urman, Richard D.; Vadivelu, Nalini, ed. Neuraxial Blockade: Subarachnoid Anesthesia (dalam bahasa Inggris). New York, NY: Springer New York. hlm. 261–291. doi:10.1007/978-1-4614-1013-3_11. ISBN 978-1-4614-1012-6. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2023-07-20. Diakses tanggal 2022-02-09. 
  17. ^ Buggy, D (2008-07). "D.E. Longnecker, D.L. Brown, M.F. Newman and W.M. Zapol, Editors, Anesthesiology, McGraw Hill, New York (2007) ISBN: 0071459847, 2278 pp, hardcover, $249.." Regional Anesthesia and Pain Medicine (dalam bahasa Inggris). 33 (4): 380–380. doi:10.1016/j.rapm.2008.03.003. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2022-02-09. Diakses tanggal 2022-02-09. 
  18. ^ Bujedo, Borja Mugabure (July 2014). "Current evidence for spinal opioid selection in postoperative pain". The Korean Journal of Pain. 27 (3): 200–209. doi:10.3344/kjp.2014.27.3.200. ISSN 2005-9159. PMC 4099232 alt=Dapat diakses gratis. PMID 25031805. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2019-02-07. Diakses tanggal 2018-04-07. 
  19. ^ Moisés, Elaine Christine Dantas; de Barros Duarte, Luciana; de Carvalho Cavalli, Ricardo; Lanchote, Vera Lúcia; Duarte, Geraldo; da Cunha, Sérgio Pereira (2005-08). "Pharmacokinetics and transplacental distribution of fentanyl in epidural anesthesia for normal pregnant women". European Journal of Clinical Pharmacology (dalam bahasa Inggris). 61 (7): 517–522. doi:10.1007/s00228-005-0967-9. ISSN 0031-6970. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2023-07-20. Diakses tanggal 2022-02-09. 
  20. ^ White, L.D.; Hodsdon, A.; An, G.H.; Thang, C.; Melhuish, T.M.; Vlok, R. (2019-11). "Induction opioids for caesarean section under general anaesthesia: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials". International Journal of Obstetric Anesthesia (dalam bahasa Inggris). 40: 4–13. doi:10.1016/j.ijoa.2019.04.007. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2022-12-02. Diakses tanggal 2022-02-09. 
  21. ^ Plante, Gérard E.; VanItallie, Theodore B. (October 2010). "Opioids for cancer pain: the challenge of optimizing treatment". Metabolism: Clinical and Experimental. 59 Suppl 1: S47–52. doi:10.1016/j.metabol.2010.07.010. ISSN 1532-8600. PMID 20837194. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2019-02-07. Diakses tanggal 2018-04-07. 
  22. ^ a b c Jasek, W, ed. (2007). Austria-Codex (in German) (ed. ke-62). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. pp. 2621f. ISBN 978-3-85200-181-4.
  23. ^ Derry, Sheena; Stannard, Cathy; Cole, Peter; Wiffen, Philip J.; Knaggs, Roger; Aldington, Dominic; Moore, R. Andrew (2016-10-11). "Fentanyl for neuropathic pain in adults". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 10: CD011605. doi:10.1002/14651858.CD011605.pub2. ISSN 1469-493X. PMID 27727431. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2019-02-07. Diakses tanggal 2018-04-07. 
  24. ^ Karlsen, Anders P.; Pedersen, Danny M. B.; Trautner, Sven; Dahl, Jørgen B.; Hansen, Morten S. (June 2014). "Safety of intranasal fentanyl in the out-of-hospital setting: a prospective observational study". Annals of Emergency Medicine. 63 (6): 699–703. doi:10.1016/j.annemergmed.2013.10.025. ISSN 1097-6760. PMID 24268523. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2019-02-07. Diakses tanggal 2018-04-08. 
  25. ^ a b Murphy, Adrian; O'Sullivan, Ronan; Wakai, Abel; Grant, Timothy S.; Barrett, Michael J.; Cronin, John; McCoy, Siobhan C.; Hom, Jeffrey; Kandamany, Nandini (2014-10-10). "Intranasal fentanyl for the management of acute pain in children". The Cochrane Database of Systematic Reviews (10): CD009942. doi:10.1002/14651858.CD009942.pub2. ISSN 1469-493X. PMID 25300594. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2019-02-07. Diakses tanggal 2018-04-08. 
  26. ^ a b c "Abstral Sublingual Tablets - Summary of Product Characteristics (SmPC) - (eMC)". www.medicines.org.uk (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2017-03-23. Diakses tanggal 2018-04-08. 
  27. ^ "Abstral (Fentanyl Sublingual Tablets for Breakthrough Cancer Pain)". P & T: A Peer-Reviewed Journal for Formulary Management. 36 (2): 2–28. February 2011. ISSN 1052-1372. PMC 3086091 alt=Dapat diakses gratis. PMID 21560267. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2019-02-07. Diakses tanggal 2018-04-08. 
  28. ^ Ward, J.; Laird, B.; Fallon, M. (1 April 2011). "The UK breakthrough cancer pain registry: origin, methods and preliminary data" Diarsipkan 2016-12-20 di Wayback Machine.. BMJ Support Palliat Care. 1 (Suppl 1): A24–A24. doi:10.1136/bmjspcare-2011-000020.71 – via spcare.bmj.com.
  29. ^ a b Jasek, W, ed. (2007). Austria-Codex (dalam bahasa Jerman) (Ed. ke-62). Vienna: Österreichischer Apothekerverlag. pp. 89–92. ISBN 978-3-85200-181-4.
  30. ^ O'Connor, Alec B. (March 2008). "Is actiq use in noncancer-related pain really "a recipe for success"?". Pain Medicine (Malden, Mass.). 9 (2): 258–260; author reply 261–265. doi:10.1111/j.1526-4637.2008.00413.x. ISSN 1526-4637. PMID 18298711. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2019-02-07. Diakses tanggal 2018-04-13. 
  31. ^ a b "Actiq (fentanyl citrate) Uses, Dosage, Side Effects - Drugs.com". Drugs.com (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2017-02-22. Diakses tanggal 2018-04-13. 
  32. ^ "Barr Launches Generic ACTIQ(R) Cancer Pain Management Product | LifeSciencesWorld". www.lifesciencesworld.com (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2007-09-29. Diakses tanggal 2018-04-14. 
  33. ^ "Airborne EMTs Shave Seconds to Save Lives in Afghanistan". WIRED (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2010-07-06. Diakses tanggal 2018-04-14. 
  34. ^ Peter J.S. Koo (2005). "Postoperative Pain Management With a Patient-Controlled Transdermal Delivery System for Fentanyl". American Journal of Health-System Pharmacy. 62 (11): 1171–1176. Diakses pada 28 Maret 2016.
  35. ^ a b Research, Center for Drug Evaluation and. "Safe Disposal of Medicines - Disposal of Unused Medicines: What You Should Know". www.fda.gov (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2013-09-06. Diakses tanggal 2018-04-08. 
  36. ^ "Medicines Recommended for Disposal by Flushing" Diarsipkan 2013-09-06 di Wayback Machine.. U.S. Food and Drug Administration. Diakses pada 2013-09-10.
  37. ^ "Medication Guide and Instructions for Use – Duragesic (fentanyl) Transdermal System" Diarsipkan 2013-10-22 di Wayback Machine. (PDF). U.S. Food and Drug Administration. Diakses pada 2013-09-10.
  38. ^ a b "Drugs@FDA: FDA Approved Drug Products". www.accessdata.fda.gov. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2013-03-13. Diakses tanggal 2018-04-26. 
  39. ^ a b Stacey Mayes, PharmD MS, Marcus Ferrone, PharmD BCNSP, 2006.Fentanyl HCl Patient-Controlled Iontophoretic Transdermal System for Pain: Pharmacology The Annals of Pharmacotherapy.
  40. ^ Smydo, J. (March 1979). "Delayed respiratory depression with fentanyl". Anesthesia Progress. 26 (2): 47–48. ISSN 0003-3006. PMC 2515983 alt=Dapat diakses gratis. PMID 295585. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2018-09-20. Diakses tanggal 2018-04-26. 
  41. ^ van Leeuwen, L.; Deen, L.; Helmers, J. H. (August 1981). "A comparison of alfentanil and fentanyl in short operations with special reference to their duration of action and postoperative respiratory depression". Der Anaesthesist. 30 (8): 397–399. ISSN 0003-2417. PMID 6116461. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2018-09-20. Diakses tanggal 2018-04-26. 
  42. ^ Brown, D. L. (November 1985). "Postoperative analgesia following thoracotomy. Danger of delayed respiratory depression". Chest. 88 (5): 779–780. ISSN 0012-3692. PMID 4053723. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2018-09-20. Diakses tanggal 2018-04-26. 
  43. ^ Bülow, H. H.; Linnemann, M.; Berg, H.; Lang-Jensen, T.; LaCour, S.; Jonsson, T. (August 1995). "Respiratory changes during treatment of postoperative pain with high dose transdermal fentanyl". Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 39 (6): 835–839. ISSN 0001-5172. PMID 7484044. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2019-07-31. Diakses tanggal 2018-04-26. 
  44. ^ Nilsson, C.; Rosberg, B. (June 1982). "Recurrence of respiratory depression following neurolept analgesia". Acta Anaesthesiologica Scandinavica. 26 (3): 240–241. ISSN 0001-5172. PMID 7113633. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2018-09-20. Diakses tanggal 2018-04-26. 
  45. ^ McLoughlin, R.; McQuillan, R. (September 1997). "Transdermal fentanyl and respiratory depression". Palliative Medicine. 11 (5): 419. ISSN 0269-2163. PMID 9472602. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2018-09-20. Diakses tanggal 2018-04-26. 
  46. ^ Regnard, Claud; Pelham, Anne (December 2003). "Severe respiratory depression and sedation with transdermal fentanyl: four case studies". Palliative Medicine. 17 (8): 714–716. doi:10.1191/0269216303pm838cr. ISSN 0269-2163. PMID 14694924. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2018-09-20. Diakses tanggal 2018-04-26. 
  47. ^ "Drug Safety Update : MHRA". 2015-01-01. Archived from the original on 2015-01-01. Diakses tanggal 2018-04-26. 
  48. ^ "Fentanyl Patch Can Be Deadly to Children". Drugs.com (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2013-07-25. Diakses tanggal 2018-04-26. 
  49. ^ Stanley, Theodore Henry; Petty, William Clayton (1983-03-31). New Anesthetic Agents, Devices, and Monitoring Techniques. Springer. ISBN 978-90-247-2796-4. Diakses pada 20 Oktober 2007.
  50. ^ "Fentanyl patches warning". Pharmaceutical Journal (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2016-04-08. Diakses tanggal 2018-04-28. 
  51. ^ "MHRA warns about fentanyl patches after children exposed". Pharmaceutical Journal (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2016-04-09. Diakses tanggal 2018-04-28. 
  52. ^ "Fentanyl Overdose | HuffPost Canada". HuffPost Canada (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2016-06-05. Diakses tanggal 2018-04-28. 
  53. ^ "Fentanyl-Detected in Illicit Drug Overdose Deaths January 1, 2012 to April 30, 2016" (PDF). British Columbia Coroners Service.
  54. ^ "Fentanyl contributed to hundreds of deaths in Canada so far this year". Global News (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2017-09-14. Diakses tanggal 2018-04-28. 
  55. ^ a b Eligon, John; Kovaleski, Serge F. (2016-06-02). "Prince Died From Accidental Overdose of Opioid Painkiller". The New York Times (dalam bahasa Inggris). ISSN 0362-4331. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2017-08-05. Diakses tanggal 2018-04-28. 
  56. ^ services, Tribune news. "Mislabeled pills found at Prince's estate contained fentanyl, official says". chicagotribune.com (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2016-08-22. Diakses tanggal 2018-04-28. 
  57. ^ Brown, August. "Lil Peep, hero to the emo and hip-hop scenes, dies of suspected overdose at 21". latimes.com. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2017-11-18. Diakses tanggal 2018-04-28. 
  58. ^ Brown, August (November 16, 2017). "Lil Peep, hero to the emo and hip-hop scenes, dies of suspected overdose at 21". Los Angeles Times. Diakses pada 16 November 2017.
  59. ^ Coscarelli, Joe (2018). "Tom Petty Died From Accidental Drug Overdose Involving Opioids, Coroner Says". The New York Times (dalam bahasa Inggris). ISSN 0362-4331. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2018-01-20. Diakses tanggal 2018-04-28. 
  60. ^ Katz, Josh (2017-09-02). "The First Count of Fentanyl Deaths in 2016: Up 540% in Three Years". The New York Times (dalam bahasa Inggris). ISSN 0362-4331. Diakses tanggal 2018-04-28. 
  61. ^ Goodman & Gilman's pharmacological basis of therapeutics. Louis S. Goodman, Laurence L. Brunton, Bruce Chabner, Björn C. Knollmann (edisi ke-12th ed.). New York: McGraw-Hill. 2011. ISBN 978-0-07-162442-8. OCLC 498979404. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2023-07-20. Diakses tanggal 2022-02-09. 
  62. ^ Pharmacology and physiology for anesthesia : foundations and clinical application. Hugh C., Jr. Hemmings, Talmage D. Egan (edisi ke-Second edition). Philadelphia, PA. 2019. ISBN 978-0-323-56886-9. OCLC 1063667873. 
  63. ^ a b Mayes, Stacey; Ferrone, Marcus (2006-12). "Fentanyl HCl Patient-Controlled lontophoretic Transdermal System for the Management of Acute Postoperative Pain". Annals of Pharmacotherapy (dalam bahasa Inggris). 40 (12): 2178–2186. doi:10.1345/aph.1H135. ISSN 1060-0280. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2023-01-27. Diakses tanggal 2022-02-09. 
  64. ^ a b Suzuki, Joji; El-Haddad, Saria (2017-02). "A review: Fentanyl and non-pharmaceutical fentanyls". Drug and Alcohol Dependence (dalam bahasa Inggris). 171: 107–116. doi:10.1016/j.drugalcdep.2016.11.033. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2022-12-24. Diakses tanggal 2022-02-09. 
  65. ^ Morgan & Mikhail's clinical anesthesiology. John F., IV Butterworth, David C. Mackey, John D. Wasnick, G. Edward Morgan, Maged S. Mikhail, G. Edward Morgan (edisi ke-Sixth edition). New York. 2018. ISBN 978-1-259-83443-1. OCLC 1039081701. 
  66. ^ Baselt, R. (2017) Disposition of Toxic Drugs and Chemicals in Man, 11th edition, Biomedical Publications, Foster City, CA, pp. 883–886.
  67. ^ López-Muñoz, Francisco; Alamo, Cecilio (2009-04-29). "The consolidation of neuroleptic therapy: Janssen, the discovery of haloperidol and its introduction into clinical practice". Brain Research Bulletin. 79 (2): 130–141. doi:10.1016/j.brainresbull.2009.01.005. ISSN 1873-2747. PMID 19186209. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2019-07-02. Diakses tanggal 2018-05-01. 
  68. ^ "DailyMed". dailymed.nlm.nih.gov. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2010-03-21. Diakses tanggal 2018-05-01. 
  69. ^ "ACTIQ® (fentanyl citrate) oral transmucosal lozenge (1968 version revised in 2011)" (PDF). US Food and Drug Administration. Desember 2011. Diakses 26 Desember 2017.
  70. ^ a b "Questions and Answers about Onsolis (fentanyl buccal soluble film)". US Food and Drug Administration. 16 Juli 2009. Diakses 26 Desember2017.
  71. ^ a b "Official Duragesic Full Prescribing Information" (PDF). Diarsip dari yang asli (PDF) pada 2008-08-28.
  72. ^ "PRICARA RECALLS 25 mcg/hr DURAGESIC (fentanyl transdermal system) CII PAIN PATCHES" Diarsipkan 2008-05-13 di Wayback Machine.. FDA. 2008-02-12.
  73. ^ ???
  74. ^ "Introducing Onsolis". Onsolis.com. Diakses pada 2010-07-28.
  75. ^ "EPAR summary for the public: Instanyl" (PDF). European Medicines Agency. Diakses pada 2010-07-28.
  76. ^ "Abstral: Prescribing Information". Diakses pada 2011-01-07.
  77. ^ "Lazanda (fentanyl nasal spray) CII". Lazanda.com. Diakses pada 2012-05-14.
  78. ^ "Fentanyl - Drugs.com". Drugs.com (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2018-06-16. Diakses tanggal 2018-05-28. 
  79. ^ Worstall, Tim. "The Short Case For Insys Therapeutics". Forbes (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2015-05-18. Diakses tanggal 2018-05-28. 
  80. ^ Cek Badan POM RI, Fentanyl, diakses tanggal 5 Februari 2019
  81. ^ "Misuse of Drugs Act 1971". www.legislation.gov.uk (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2012-11-14. Diakses tanggal 2018-05-28. 
  82. ^ Caldwell, Jim. "ProStrakan Chooses RelayHealth for Approved Abstral REMS Program | RelayHealth". www.relayhealth.com (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2016-01-29. Diakses tanggal 2018-05-28. 
  83. ^ "With a Few Stumbles, REMS Begins to Hit Its Stride". 2016-01-29. Archived from the original on 2016-01-29. Diakses tanggal 2018-05-28. 
  84. ^ a b Research, Center for Drug Evaluation and. "Postmarket Drug Safety Information for Patients and Providers - Fentanyl Transdermal System (marketed as Duragesic) Information". www.fda.gov (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2013-08-22. Diakses tanggal 2018-05-28. 
  85. ^ Boddiger, David (2006-08). "Fentanyl-laced street drugs "kill hundreds"". The Lancet (dalam bahasa English). 368 (9535): 569–570. doi:10.1016/S0140-6736(06)69181-2. ISSN 0140-6736. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2022-11-27. Diakses tanggal 2018-05-29. 
  86. ^ Wilson, Sam (2012-03-30). "Synthetic drug fentanyl takes deadly toll in Estonia". BBC News (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2012-04-05. Diakses tanggal 2018-05-28. 
  87. ^ a b "Fentanyl" (PDF). Drug Enforcement Administration. Maret 2015.
  88. ^ a b "Inquiry into Actiq ( 'perc-a-pop') : the fentanyl lollipop". opioids.com. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2007-12-24. Diakses tanggal 2018-05-28. 
  89. ^ "Nonpharmaceutical Fentanyl-Related Deaths --- Multiple States, April 2005--March 2007". www.cdc.gov. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2010-07-26. Diakses tanggal 2018-05-29.  line feed character di |title= pada posisi 70 (bantuan)
  90. ^ Intelligence alert: High purity fentanyl seized near Westmoreland, California Archived 2009-07-21 at the Wayback Machine., DEA Microgram, Juni 2006
  91. ^ Intelligence alert: Large fentanyl / MDA / TMA laboratory in Azuza, California – possibly the "OC-80" tablet source Archived 2006-09-02 at the Wayback Machine., DEA Microgram, April 2006.
  92. ^ Intelligence alert: Oxycontin mimic tablets (containing fentanyl) near Atlantic, Iowa Archived2006-08-20 at the Wayback Machine., DEA Microgram, Januari 2006.
  93. ^ "Thousands of fentanyl pills confiscated in Utah drug raid". The Salt Lake Tribune (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2016-11-24. Diakses tanggal 2018-05-29. 
  94. ^ "Cottonwood Heights drug bust one of the largest in Utah history". fox13now.com (dalam bahasa Inggris). 2016-11-22. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2016-11-23. Diakses tanggal 2018-05-29. 
  95. ^ a b List of Schedule I Drugs, U.S. Department of Justice. Archived January 9, 2010, at the Wayback Machine.
  96. ^ "Behind the Identification of China White - [www.rhodium.ws]". www.erowid.org. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2007-03-09. Diakses tanggal 2018-05-29. 
  97. ^ Van Bever, W. F.; Niemegeers, C. J.; Janssen, P. A. (1974-10). "Synthetic analgesics. Synthesis and pharmacology of the diastereoisomers of N-(3-methyl-1-(2-phenylethyl)-4-piperidyl)-N-phenylpropanamide and N-(3-methyl-1-(1-methyl-2-phenylethyl)-4-piperidyl)-N-phenylpropanamide". Journal of Medicinal Chemistry. 17 (10): 1047–1051. ISSN 0022-2623. PMID 4420811. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2019-09-01. Diakses tanggal 2018-05-29. 
  98. ^ CDC Health Alert Network (June 20, 2013). "Recommendations for Laboratory Testing for Acetyl Fentanyl and Patient Evaluation and Treatment for Overdose with Synthetic Opioids". Centers for Disease Control and Prevention. Diakses pada 20 Juni 2013.
  99. ^ Characteristics of Fentanyl Overdose — Massachusetts, 2014–2016 (Report). Centers for Disease Control and Prevention. April 14, 2017.
  100. ^ Lethal fentanyl profiting gangs in Western Canada while deaths climb, Metro News Edmonton, 6 Agustus 2015.
  101. ^ "Fentanyl doesn't discriminate, killing the homeless and young professionals". Edmonton Journal (dalam bahasa Inggris). 2015-08-22. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2016-12-20. Diakses tanggal 2018-05-29. 
  102. ^ "Fentanyl - Detected Illicit Drug Overdose Deaths"(PDF). British Columbia Government.
  103. ^ "Winnipeg Naloxone-distribution program could prevent fentanyl deaths | CBC News". CBC (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2018-05-31. Diakses tanggal 2018-05-29. 
  104. ^ "The 'killer drug' so dangerous this dealer refused to sell it". ABC News (dalam bahasa Inggris). 2017-10-13. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2018-05-08. Diakses tanggal 2018-05-29. 
  105. ^ "Fentanyl found at New Zealand festival" (dalam bahasa Inggris). 2018-03-20. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2018-04-07. Diakses tanggal 2018-05-29. 
  106. ^ "Opinion: Julian Buchanan – NZ's 'deadly' indifference to drug overdose antidote | Health Central". healthcentral.nz (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2018-04-07. Diakses tanggal 2018-05-29. 
  107. ^ "Russia names Moscow siege gas" (dalam bahasa Inggris). 2002-10-31. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2018-06-19. Diakses tanggal 2018-05-29. 
  108. ^ "Original new animal drug application: Recuvyra"
  109. ^ "European Medicines Agency - Veterinary medicines - Recuvyra". www.ema.europa.eu (dalam bahasa Inggris). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2016-03-04. Diakses tanggal 2018-05-29.