Sindrom serotonin adalah kumpulan gejala yang berpotensi mengancam jiwa akibat dari kadar serotonin yang terlalu banyak. Sindrom ini disebabkan oleh penggunaan obat-obatan yang bekerja di reseptor serotonin (serotonergik).[1] Serotonin (5-hidroksitriptamin atau 5-HT) adalah senyawa neurotransmiter golongan monoamin yang mengatur siklus tidur, suasana hati, sistem pernapasan, sistem pencernaan, dan nyeri.[2] Sindrom serotonin dapat terjadi pada penggunaan terapi tunggal obat serotonergik, baik pada dosis terapi yang sesuai maupun overdosis, atau karena interaksi dua obat serotonergik yang bekerja dengan mekanisme berbeda.[1]
Beberapa obat yang memengaruhi kadar serotonin yaitu antidepresan, antipsikotik, analgesik, sedatif, antimigrain, dan antimuntah. Dari beberapa jenis obat tersebut, obat yang diketahui menyebabkan sindrom serotonin meliputi golongan prekursor serotonin, obat yang mempengaruhi pelepasan serotonin, agonis serotonin, penghambat monoamin oksidase, dan obat yang menghambat pengambilan kembali (reuptake) serotonin. Asam amino triptofan juga dapat menyebabkan sindrom serotonin. Triptofan biasanya ditemukan di susu, yogurt, keju, kacang, daging merah, cokelat, telur, dan biji bunga matahari.[2]
Sindrom serotonin sering terjadi pada orang yang baru pertama kali meminum obat yang meningkatkan senyawa serotonin. Gejala dan keparahan yang terjadi pada setiap orang bisa berbeda. Gejala biasanya muncul dalam 24 jam pertama setelah kadar serotonin di darah meningkat karena penggunaan obat tersebut. Seseorang dikatakan mengalami sindrom serotonin jika mengalami tiga gejala, meliputi gangguan kesadaran, gangguan neuromuskular, dan hiperaktivitas otonom, seperti hipertensi dan jantung yang berdebar-debar. Pada kasus ringan, gejala yang paling sering muncul adalah hipertensi ringan, denyut jantung meningkat, gemetaran, hiperefleks, keringat berlebihan, sentakan otot (mioklonus), dan pelebaran pupil. Pasien bergejala sedang biasanya merasakan gejala-gejala tersebut dan disertai kondisi hipertermia (40 0C), peningkatan bunyi usus, agitasi, dan sentakan bola mata (klonus okular). Kasus berat biasanya menyertakan sebagian besar gejala di atas dan hipertermia yang lebih berat (41,1 0C), perubahan drastis pada denyut jantung dan tekanan darah, penurunan kesadaran berupa delirium, dan kekakuan otot (rigiditas). Beberapa kasus dapat berujung pada komplikasi seperti kejang, mioglobinuria, rabdomiolisis, asidosis metabolik, gagal ginjal, sindrom distres pernapasan, pembekuan darah intravaskular, gagal napas, koma, bahkan kematian.[1]
Gejala dan tanda
Klonus terlihat pada orang dengan sindrom serotonin
Onset gejala biasanya cepat, sering terjadi dalam beberapa menit setelah peningkatan kadar serotonin. Sindrom serotonin mencakup berbagai temuan klinis. Gejala ringan terdiri dari peningkatan denyut jantung, menggigil, berkeringat, pupil melebar, mioklonus (menyentak atau berkedut pada periode tertentu), serta refleks yang terlalu responsif. Namun, banyak dari gejala ini mungkin merupakan efek samping dari obat atau interaksi obat yang menyebabkan kadar serotonin yang berlebihan daripada efek dari peningkatan serotonin itu sendiri. Tremor merupakan efek samping yang umum dari aksi MDMA pada dopamin, sedangkan hiperrefleksia merupakan gejala dari paparan agonis serotonin. Gejala tingkat sedang termasuk peningkatan bunyi usus, tekanan darah tinggi dan hipertermia; suhu setinggi 40 °C. Refleks yang terlalu aktif dan klonus pada kasus sedang mungkin lebih besar pada ekstremitas bawah daripada ekstremitas atas. Perubahan mental termasuk kewaspadaan berlebihan atau insomnia, dan agitasi.[3] Gejala parah termasuk peningkatan parah dalam denyut jantung dan tekanan darah yang dapat menyebabkan syok. Suhu dapat naik hingga di atas 41,1 °C dalam kasus yang mengancam jiwa. Kelainan lain termasuk asidosis metabolik, rabdomiolisis, kejang, gagal ginjal, dan koagulasi intravaskular diseminata; efek ini biasanya timbul sebagai akibat dari hipertermia.[3][4]
Gejalanya sering digambarkan sebagai trias klinis kelainan:[5]
Efek somatik: mioklonus (otot berkedut), hiperrefleksia (dimanifestasikan oleh klonus), tremor.
Penyebab
Fluoksetin, salah satu obat penyebab sindrom serotonin
Sejumlah besar obat-obatan dapat menyebabkan sindrom serotonin ketika dikonsumsi tunggal dengan dosis tinggi atau dalam kombinasi dengan obat serotonergik lainnya. Tabel di bawah ini mencantumkan beberapa obat tersebut.
Banyak kasus toksisitas serotonin terjadi pada orang yang mengonsumsi kombinasi obat yang meningkatkan serotonin sinaptik.[5] Sindrom ini juga dapat terjadi karena overdosis agen serotonergik tunggal.[6] Kasus kombinasi MAOI dengan agonis triptamin (umumnya dikenal sebagai ayahuasca) dapat menimbulkan bahaya yang sama seperti kombinasinya dengan prekursor, tetapi fenomena ini telah dijelaskan secara umum sebagai "efek keju". Banyak MAOI secara ireversibel menghambat monoamine oksidase. Diperlukan setidaknya dua minggu agar enzim ini dapat digantikan oleh tubuh dalam kasus inhibitor ireversibel.[7] Sehubungan dengan antidepresan trisiklik, agen ini sebaiknya tidak digunakan bersamaan dengan MAO inhibitor atau SSRI karena penggunaan bersamaan dapat memicu sindrom serotonin.[8]
Banyak obat disalah kira dapat menyebabkan sindrom serotonin, misalnya beberapa publikasi melaporkan kasus antipsikotik atipikal dikaitkan dengan sindrom serotonin; tetapi tampaknya obat tersebut tidak mungkin menyebabkan sindrom serotonin berdasarkan pendekatan farmakologinya.[9] Mirtazapin dilaporkan memiliki efek serotonergik jika digunakan bersamaan dengan obat lain.[10]Bupropion juga telah disarankan dapat menyebabkan sindrom serotonin,[11] tetapi karena tidak ada bukti bahwa obat memiliki aktivitas serotonergik yang signifikan, diperkirakan tidak mungkin untuk menghasilkan sindrom tersebut.[12] Pada 2006, Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat mengeluarkan peringatan bahwa penggunaan kombinasi SSRI atau SNRI dan obat triptan atau sibutramin berpotensi menyebabkan kasus sindrom serotonin yang parah. Namun, ini menjadi subjek perdebatan oleh peneliti lain karena tidak ada kasus yang dilaporkan oleh FDA yang memenuhi kriteria Hunter untuk sindrom serotonin.[13] Namun kondisi tersebut terjadi dalam situasi klinis yang mengejutkan, dan karena variasi fenotipik di antara individu, telah dikaitkan dengan obat-obatan tak terduga, termasuk mirtazapin.[14]
Risiko relatif dan tingkat keparahan efek samping serotonergik dan toksisitas serotonin, dengan obat tunggal dan kombinasi, merupakan hal yang kompleks. Sindrom serotonin telah dilaporkan pada pasien dari segala usia, termasuk pada orang tua, anak-anak, dan bahkan bayi baru lahir karena paparan di dalam rahim.[15][16][17] Toksisitas serotonergik SSRI meningkat dengan dosis, tetapi bahkan dalam dosis berlebih itu tidak cukup untuk menyebabkan kematian akibat sindrom serotonin pada orang dewasa yang sehat.[6] Peningkatan serotonin SSP biasanya hanya akan mencapai tingkat yang berpotensi fatal ketika obat-obatan dengan mekanisme aksi yang berbeda digunakan bersama-sama.
Risiko paling signifikan terkait dengan overdosis opioid yaitu depresi pernapasan,[18] tetapi mungkin bagi seseorang untuk mengembangkan sindrom serotonin dari opioid tertentu tanpa kehilangan kesadaran. Namun, sebagian besar kasus sindrom serotonin terkait opioid melibatkan penggunaan bersamaan dari obat serotergenik seperti antidepresan.[19][20] Meskipun demikian, tidak jarang individu yang menggunakan opioid juga mengonsumsi antidepresan karena komorbiditas nyeri dan depresi.[21]
Kasus opioid tunggal dapat menyebabkan sindrom serotonin terlihat pada tramadol, karena mekanisme ganda sebagai inhibitor reuptake serotonin-norepinefrin.[22] Sindrom serotonin yang disebabkan oleh tramadol bisa sangat bermasalah jika seseorang yang menggunakan obat tersebut tidak menyadari risiko yang terkait dengannya dan mencoba untuk mengobati sendiri gejala seperti sakit kepala, agitasi, dan tremor dengan lebih banyak opioid, yang semakin memperburuk keadaan.
Patofisiologi
Serotonin adalah neurotransmitter yang terlibat dalam beberapa proses biologis yang kompleks termasuk agresi, nyeri, tidur, nafsu makan, kecemasan, depresi, migrain, dan muntah.[5] Pada manusia, efek kelebihan serotonin pertama kali dicatat pada tahun 1960 pada pasien yang menerima inhibitor monoamin oksidase (MAOI) dan triptofan.[23] Sindrom ini disebabkan oleh peningkatan serotonin di sistem saraf pusat (SSP).[3] Awalnya diduga bahwa agonis reseptor 5-HT1A pada inti abu-abu pusat dan medula otak bertanggung jawab untuk pengembangan sindrom serotonin. Studi lebih lanjut menunjukkan bahwa overstimulasi terutama reseptor 5-HT2A berkontribusi secara nyata terhadap kondisi ini. Reseptor 5-HT1A mungkin masih berkontribusi melalui interaksi farmakodinamik dengan peningkatan konsentrasi sinaptik dari agonis serotonin menjenuhkan semua subtipe reseptor. Selain itu, hiperaktivitas noradrenergik SSP dapat memainkan peran karena konsentrasi norepinefrin SSP meningkat pada sindrom serotonin. Antagonis reseptor NMDA dan GABA juga diduga mempengaruhi perkembangan sindrom ini. Sindrom serotonin lebih menonjol setelah dosis supra-terapeutik dan overdosis.[24]
Diagnosis
Tidak ada tes khusus untuk sindrom serotonin. Diagnosis dilakukan dengan observasi gejala dan pemeriksaan riwayat orang tersebut. Beberapa kriteria telah diusulkan seperti klasifikasi Sternbach, Radomski, dan Hunter.[25] Para peneliti kemudian mengembangkan Aturan Keputusan Kriteria Toksisitas Hunter, yang memiliki sensitivitas dan spesifisitas yang lebih baik, masing-masing 84% dan 97%, bila dibandingkan dengan standar emas diagnosis oleh ahli toksikologi medis.[3][5]
Gejala yang paling penting untuk mendiagnosis sindrom serotonin yaitu tremor, agresivitas ekstrim, akatisia, atau klonus (spontan, terinduksi dan okular).[5]Pemeriksaan fisik pasien harus mencakup penilaian refleks tendon dalam dan kekakuan otot, kekeringan mukosa mulut, ukuran dan reaktivitas pupil, intensitas bunyi usus, warna kulit, dan ada tidaknya keringat.[3] Anamnesis pasien juga memainkan peran penting dalam diagnosis, penyelidikan harus mencakup pertanyaan tentang penggunaan obat resep dan obat bebas, zat terlarang, dan suplemen makanan, karena semua agen ini telah terlibat dalam pengembangan sindrom serotonin. Untuk memenuhi Kriteria Hunter, pasien harus mengonsumsi agen serotonergik dan memenuhi salah satu kondisi berikut:[5]
Klonus spontan, atau
Klonus yang dapat diinduksi ditambah agitasi atau diaforesis, atau
Klonus okular ditambah agitasi atau diaforesis, atau
Hipertonisme ditambah suhu > 38 °C ditambah klonus okular atau klonus yang dapat diinduksi.
Manajemen
Penatalaksanaan terutama didasarkan pada penghentian penggunaan obat pencetus, pemberian antagonis serotonin seperti siproheptadin, dan perawatan suportif termasuk pengendalian agitasi, pengendalian ketidakstabilan otonom, dan pengendalian hipertermia.[26] Selain itu, pasien yang menelan dosis besar agen serotonergik dapat mengambil manfaat dari dekontaminasi gastrointestinal dengan arang aktif jika dapat diberikan dalam waktu satu jam setelah overdosis.[4] Intensitas terapi tergantung pada tingkat keparahan gejala. Jika gejalanya ringan, pengobatan mungkin hanya terdiri dari penghentian obat penyebab, menawarkan tindakan suportif, memberikan benzodiazepin untuk mioklonus, dan menunggu gejalanya hilang. Kasus tingkat sedang harus memiliki semua kelainan termal dan kardiorespirasi dikoreksi dan dapat mengambil manfaat dari antagonis serotonin, seperti siproheptadin. Siproheptadin merupakan terapi awal yang direkomendasikan, meskipun belum ada uji coba terkontrol yang menunjukkan kemanjurannya untuk sindrom serotonin.[27]Siproheptadin hanya tersedia sebagai tablet, dan oleh karena itu hanya dapat diberikan secara oral atau melalui selang nasogastrik; itu tidak mungkin efektif pada orang yang diberikan arang aktif dan penggunaannya terbatas pada kasus yang parah. Siproheptadine dapat dihentikan ketika pasien tidak lagi mengalami gejala dan waktu paruh obat serotonergik telah berlalu.
Pengobatan farmakologis tambahan untuk kasus yang parah termasuk pemberian obat antipsikotik atipikal dengan aktivitas antagonis serotonin seperti olanzapin. Pasien kritis harus menerima terapi di atas serta sedasi atau kelumpuhan neuromuskular. Orang yang memiliki ketidakstabilan otonom seperti tekanan darah rendah memerlukan pengobatan dengan simpatomimetik kerja langsung seperti epinefrin, norepinefrin, atau fenilefrin. Sebaliknya, hipertensi atau takikardia dapat diobati dengan obat antihipertensi kerja pendek seperti nitroprussid atau esmolol; obat yang bekerja lebih lama seperti propranolol harus dihindari karena dapat menyebabkan hipotensi dan syok.[3] Penyebab toksisitas atau akumulasi serotonin merupakan faktor penting dalam menentukan jalannya pengobatan. Serotonin dikatabolisme oleh monoamine oksidase A dengan adanya oksigen, jadi jika dilakukan dengan hati-hati untuk mencegah lonjakan suhu tubuh yang tidak aman atau asidosis metabolik, oksigenasi akan membantu mengirimkan kelebihan serotonin.
Perkembangan penyakit
Setelah penghentian obat serotonergik, sebagian besar kasus sindrom serotonin sembuh dalam waktu 24 jam, meskipun dalam beberapa kasus delirium dapat bertahan selama beberapa hari.[27] Gejala biasanya bertahan untuk jangka waktu yang lebih lama pada pasien yang memakai obat yang memiliki waktu paruh eliminasi yang lama, metabolit aktif, atau durasi kerja yang berkepanjangan.[3]
Kasus telah melaporkan gejala kronis yang bertahan,[27] dan penghentian antidepresan dapat berkontribusi pada fitur yang sedang berlangsung.[28] Setelah manajemen medis yang tepat, sindrom serotonin umumnya dikaitkan dengan prognosis yang baik.[29]
Epidemiologi
Studi epidemiologis sindrom serotonin sulit dilakukan karena banyak dokter tidak menyadari diagnosisnya atau mereka mungkin melewatkan sindrom tersebut karena manifestasinya yang bervariasi.[3][30] Pada 1998, sebuah survei yang dilakukan di Inggris menemukan bahwa 85% dari dokter umum yang meresepkan antidepresan nefazodon tidak menyadari sindrom serotonin.[31] Insiden sindrom serotonin meningkat dikarenakan ada banyak obat pro-serotonergik (obat yang meningkatkan kadar serotonin) yang saat ini digunakan dalam praktik klinis.[27] Satu penelitian surveilans pascapemasaran mengidentifikasi insiden 0,4 kasus per 1000 pasien-bulan untuk pasien yang memakai nefazodon.[31] Selain itu, sekitar 14 hingga 16 persen orang yang overdosis SSRI diperkirakan mengembangkan sindrom serotonin.[4]
Kasus penting
Contoh sindrom serotonin yang paling terkenal yaitu kematian Libby Zion pada 1984. Zion adalah mahasiswa baru di Bennington College saat kematiannya pada 5 Maret 1984, pada usia 18 tahun. Dia meninggal dalam waktu 8 jam setelah masuk IGD di New York Hospital Cornell Medical Center. Dia memiliki riwayat depresi yang berkelanjutan, dan datang ke rumah sakit Manhattan pada malam 4 Maret 1984, dengan demam, agitasi dan "gerakan menyentak yang aneh" dari tubuhnya. Dia juga terkadang terlihat disorientasi. Dokter IGD tidak dapat mendiagnosis penyakitnya secara definitif, tetapi mengakuinya untuk hidrasi dan observasi. Kematiannya disebabkan oleh kombinasi petidin dan fenelzin. Saat itu, seorang dokter magang meresepkan petidin tersebut. Selanjutnya, kasus ini mempengaruhi pendidikan kedokteran pascasarjana dan jam kerja residensi. Batasan jam kerja ditetapkan dokter magang atau residen, dalam program pelatihan rumah sakit, dan mereka juga memerlukan pengawasan dokter senior secara lebih intensif.[32]
