Antidepresan trisiklik

Antidepresan trisiklik
Kelas obat-obatan
Struktur kimia dari antidepresan trisiklik imipramin yang prototipikal dan pertama kali dipasarkan menunjukkan tiga cincinnya.
Pengenal kelas
Kelas kimiaTrisiklik
Pranala luar
MeSHD000929
Dalam Wikidata

Antidepresan trisiklik (Bahasa Inggris : Tricyclic antidepressant, disingkat TCAs atau TCA) adalah golongan obat yang digunakan terutama sebagai antidepresan. TCA ditemukan pada awal tahun 1950-an dan dipasarkan pada akhir dekade tersebut.[1] Obat ini dinamai berdasarkan struktur kimianya, yang mengandung tiga cincin atom. Antidepresan tetrasiklik (TeCA), yang mengandung empat cincin atom, merupakan kelompok senyawa antidepresan yang sangat erat kaitan dengannya.

Meskipun TCA terkadang diresepkan untuk gangguan depresi, penggunaan klinisnya di sebagian besar belahan dunia telah digantikan oleh antidepresan yang lebih baru seperti penghambat penyerapan kembali serotonin selektif (SSRI), penghambat pengambilan kembali serotonin-norepinefrin (SNRI), dan penghambat pengambilan kembali norepinefrin (NRI). Efek samping yang ditemukan memiliki tingkat yang sama antara TCA dan SSRI.[2]

Sejarah

TCA dikembangkan di tengah "kelahiran eksplosif" psikofarmakologi pada awal tahun 1950-an. Kisah ini dimulai dengan sintesis klorpromazin pada bulan Desember 1950 oleh kepala ahli kimia Rhône-Poulenc, Paul Charpentier, dari antihistamin sintetis yang dikembangkan oleh Rhône-Poulenc pada tahun 1940-an.[3] Efek psikiatriknya pertama kali diketahui di sebuah rumah sakit di Paris pada tahun 1952. Obat psikiatrik pertama yang digunakan secara luas ini, pada tahun 1955 telah menghasilkan pendapatan yang signifikan sebagai antipsikotik.[4] Para ahli kimia peneliti dengan cepat mulai mengeksplorasi turunan klorpromazin lainnya.

TCA pertama yang dilaporkan untuk pengobatan depresi adalah imipramin, analog dibenzazepin dari klorpromazin dengan nama kode G22355. Awalnya, obat ini tidak ditujukan untuk pengobatan depresi. Kecenderungan obat untuk menimbulkan efek manik "kemudian dijelaskan sebagai 'pada beberapa pasien, cukup membawa bencana'". Pengamatan paradoks tentang mania yang ditimbulkan oleh obat penenang menyebabkan pengujian pada pasien yang depresi. Uji coba pertama imipramin dilakukan pada tahun 1955 dan laporan pertama tentang efek antidepresan dipublikasikan oleh psikiater Swiss Roland Kuhn pada tahun 1957.[5] Beberapa pengujian imipramin buatan Geigy, yang saat itu dikenal sebagai Tofranil, dilakukan di Rumah Sakit Münsterlingen dekat Konstanz.[4] Geigy kemudian menjadi Ciba-Geigy dan akhirnya Novartis.

Turunan dibenzazepin dijelaskan dalam paten AS 3.074.931 yang diterbitkan pada 1963-01-22 dengan penugasan kepada Smith Kline & French Laboratories. Senyawa yang dijelaskan memiliki kerangka trisiklik yang berbeda dari kerangka TCA amitriptilin.

Merck & Co. memperkenalkan anggota kedua dari keluarga TCA, amitriptilin, pada tahun 1961.[4] Senyawa ini memiliki struktur tiga cincin yang berbeda dari imipramine.

Kegunaan dalam medis

TCA digunakan terutama dalam pengobatan klinis gangguan suasana hati seperti gangguan depresi mayor (MDD), distimia, dan varian yang resistan terhadap pengobatan. Mereka juga digunakan dalam pengobatan sejumlah penyakit lainnya termasuk sindrom muntah siklik (CVS) dan gangguan kecemasan seperti gangguan kecemasan menyeluruh (GAD), fobia sosial (SP) juga dikenal sebagai gangguan kecemasan sosial (SAD), gangguan obsesif kompulsif (OCD), dan gangguan panik (PD), gangguan stres pascatrauma (PTSD), gangguan dismorfik tubuh (BDD), gangguan makan seperti anoreksia nervosa dan bulimia nervosa, gangguan kepribadian tertentu seperti gangguan kepribadian ambang (BPD), gangguan neurologis seperti gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas (ADHD),[6] penyakit Parkinson[7] serta nyeri kronis, neuralgia atau nyeri neuropatik, dan fibromialgia, sakit kepala atau migrain, penghentian merokok, sindrom Tourette, trikotilomania, sindrom iritasi usus (IBS), sistitis interstisial (IC), mengompolenuresis nokturnal (NE),[8] narkolepsi, insomnia, menangis patologis dan/atau tertawa, cegukan kronis, keracunan ikan ciguatera, dan sebagai tambahan pada skizofrenia.

Nortriptilin dan desipramin mungkin merupakan obat pilihan dibandingkan TCA lain di kalangan orang dewasa yang lebih tua karena efek antikolinergiknya yang berkurang, toksisitas jantung yang berkurang, dan farmakokinetika yang lebih linier.[9][10]

Depresi klinis

Selama bertahun-tahun, TCA merupakan pilihan pertama untuk terapi farmakologis depresi mayor. Meskipun masih dianggap efektif, TCA semakin digantikan oleh antidepresan dengan profil keamanan dan efek samping yang lebih baik, seperti SSRI dan antidepresan baru lainnya seperti suatu MAOI reversibel yang baru, moklobemid. Namun, TCA diklaim mungkin lebih efektif dalam mengobati depresi melankolia daripada golongan obat antidepresan lainnya.[11] Antidepresan yang lebih baru dianggap memiliki efek samping yang lebih sedikit dan tidak terlalu parah dan juga dianggap lebih kecil kemungkinannya untuk mengakibatkan cedera atau kematian jika digunakan dalam upaya bunuh diri, karena dosis yang diperlukan untuk pengobatan klinis dan overdosis yang berpotensi mematikan (lihat indeks terapi) jauh lebih luas dibandingkan dengan antidepresan SSRI.

Meskipun demikian, TCA umumnya diresepkan untuk depresi yang resistan terhadap pengobatan yang gagal merespons terapi dengan antidepresan yang lebih baru, TCA juga cenderung memiliki lebih sedikit efek samping emosional dan seksual daripada antidepresan SSRI.[12] Obat-obatan ini tidak dianggap menimbulkan kecanduan dan lebih baik daripada penghambat oksidase monoamina (MAOI). Efek samping TCA biasanya muncul sebelum efek terapeutik terhadap depresi dan/atau kecemasan muncul, dan karena alasan ini obat-obatan ini berpotensi agak berbahaya, karena keinginan dapat meningkat, yang mungkin membuat pasien lebih ingin mencoba atau bunuh diri.[13]

Sebuah tinjauan sistematis dan metaanalisis tahun 2024 menilai efek menguntungkan dan berbahaya dari TCA dalam pengobatan gangguan depresi mayor pada orang dewasa.[14] Tinjauan sistematis dan meta-analisis sebelumnya belum menilai TCA secara komprehensif dengan cara yang sama, dengan yang terbesar hanya mencakup dua TCA (amitriptilin dan klomipramin) dan hanya 36 uji klinis.[14][15] Sebanyak 103 uji klinis jangka pendek dengan 10.590 peserta yang menggunakan 12 TCA (dan TeCA) yang berbeda disertakan. TCA menunjukkan sedikit manfaat pada depresi dibandingkan plasebo dalam hal pengurangan pada skala penilaian depresi Hamilton-17 (HDRS-17) (perbedaan rata-rata: –3,77 poin; atau dengan penghapusan studi pencicilan: –3,16 poin). Karena kemungkinan tidak adanya efek samping, tidak jelas apakah TCA memiliki efek antidepresan yang sebenarnya atau apakah manfaatnya hanya karena efek plasebo yang diperkuat. TCA memiliki tingkat efek samping serius yang lebih tinggi daripada plasebo, tetapi ini tidak mencapai signifikansi statistik (OR= 2.78; 95% CI: 2.18–3.55; k = 35). Kualitas bukti rendah hingga sangat rendah dan hasilnya berisiko tinggi bias. Di antara kolaborator tinjauan sistematis dan meta-analisis tersebut termasuk Irving Kirsch, Joanna Moncrieff, dan Michael P. Hengartner.[14]

Gangguan hiperaktivitas akibat kekurangan perhatian

TCA digunakan di masa lalu dalam pengobatan klinis ADHD,[16] meskipun tidak lagi digunakan secara umum, TCA telah digantikan oleh agen yang lebih efektif dengan efek samping yang lebih sedikit seperti atomoksetin dan stimulan seperti metilfenidat, dan amfetamin. ADHD diduga disebabkan oleh kurangnya aktivitas dopamin dan norepinefrin di korteks prefrontal otak.[17] Sebagian besar TCA menghambat penyerapan kembali norepinefrin, meskipun bukan dopamin, dan sebagai hasilnya mereka menunjukkan beberapa kemanjuran dalam memperbaiki gangguan tersebut.[18] Khususnya, TCA lebih efektif dalam mengobati aspek perilaku ADHD daripada defisit kognitif, karena mereka membantu membatasi hiperaktivitas dan impulsivitas, tetapi memiliki sedikit atau tidak ada manfaat pada atensi.[19]

Nyeri kronis

TCA menunjukkan kemanjuran dalam pengobatan klinis sejumlah jenis sakit kronis, terutama neuralgia atau nyeri neuropatik dan fibromialgia.[20][21] Mekanisme aksi yang tepat dalam menjelaskan kemanjuran analgesiknya tidak jelas, tetapi diperkirakan bahwa TCA secara tidak langsung memodulasi sistem opioid di otak hilir melalui neuromodulasi serotonergik dan noradrenergik, di antara sifat-sifat lainnya.[22][23][24] TCA juga efektif dalam profilaksis migrain,[25] meskipun tidak dalam meredakan serangan migrain akut secara instan. TCA juga mungkin efektif untuk mencegah sakit kepala tegang kronis.

Efek samping

Banyak efek samping yang mungkin terkait dengan sifat antimuskarinik dari TCA. Efek samping tersebut relatif umum dan dapat meliputi mulut kering, hidung kering, penglihatan kabur, penurunan motilitas gastrointestinal atau konstipasi, retensi urin, gangguan kognitif dan/atau memori, dan peningkatan suhu tubuh.

Efek samping lainnya dapat meliputi kantuk, kecemasan, tumpulnya emosi (apatis/anhedonia), kebingungan, gelisah, pusing, akatisia, hipersensitivitas, perubahan nafsu makan dan berat badan, berkeringat, kedutan otot, kelemahan, mual dan muntah, hipotensi, takikardia, dan jarang terjadi irama jantung tidak teratur. Kedutan, halusinasi, delirium, dan koma juga merupakan beberapa efek toksik yang disebabkan oleh overdosis.[26] Rabdomiolisis atau kerusakan otot jarang dilaporkan pada golongan obat ini.[27]

Toleransi terhadap efek samping obat-obatan ini sering berkembang jika pengobatan dilanjutkan. Efek samping juga mungkin tidak terlalu mengganggu jika pengobatan dimulai dengan dosis rendah dan kemudian ditingkatkan secara bertahap, meskipun hal ini juga dapat menunda efek menguntungkan.

TCA dapat berperilaku seperti antiaritmia kelas 1A, sehingga secara teoritis dapat menghentikan fibrilasi ventrikel, menurunkan kontraktilitas jantung, dan meningkatkan sirkulasi darah kolateral ke otot jantung iskemik. Secara alami, dalam overdosis TCA dapat bersifat kardiotoksik, memperpanjang ritme jantung, dan meningkatkan iritabilitas miokardium.

Penelitian baru juga telah mengungkapkan bukti kuat tentang hubungan antara penggunaan obat antikolinergik jangka panjang seperti TCA dan demensia.[28] Meskipun banyak penelitian telah menyelidiki hubungan ini, ini adalah penelitian pertama yang menggunakan pendekatan jangka panjang (lebih dari tujuh tahun) untuk menemukan bahwa demensia yang terkait dengan antikolinergik mungkin tidak dapat disembuhkan bahkan bertahun-tahun setelah penggunaan obat dihentikan.[29] Obat antikolinergik memblokir aksi asetilkolina, yang mengirimkan pesan dalam sistem saraf. Di otak, asetilkolin terlibat dalam pembelajaran dan memori.

Penghentian

Antidepresan secara umum dapat menyebabkan putus obat. Namun, karena istilah "putus obat" telah dikaitkan dengan kecanduan obat-obatan rekreasional seperti opioid, profesi medis dan hubungan masyarakat farmasi lebih suka menggunakan istilah yang berbeda, yaitu "sindrom penghentian".[30] Gejala penghentian dapat dikelola dengan pengurangan dosis secara bertahap selama beberapa minggu atau bulan untuk meminimalkan gejala.[31] Pada trisiklik, gejala sindrom penghentian meliputi kecemasan, insomnia, sakit kepala, mual, malaise, atau gangguan motorik.[32]

Overdosis

Overdosis TCA merupakan penyebab utama keracunan obat yang fatal. Morbiditas dan mortalitas berat yang terkait dengan obat-obatan ini terdokumentasi dengan baik karena toksisitas kardiovaskular dan neurologisnya. Selain itu, golongan obat ini merupakan masalah serius pada populasi anak-anak karena toksisitasnya yang melekat[33] dan ketersediaannya di rumah saat diresepkan untuk mengompol dan depresi. Jika terjadi overdosis yang diketahui atau diduga, bantuan medis harus segera dicari.

Sejumlah perawatan efektif untuk overdosis TCA.

Overdosis TCA sangat fatal karena diserap dengan cepat dari saluran cerna dalam kondisi basa di usus halus. Akibatnya, toksisitas sering kali tampak dalam jam pertama setelah overdosis. Namun, gejala mungkin memerlukan waktu beberapa jam untuk muncul jika overdosis campuran menyebabkan pengosongan lambung tertunda.

Banyak tanda awal yang terkait dengan efek antikolinergik TCA seperti mulut kering, penglihatan kabur, retensi urin, konstipasi, pusing, dan emesis (muntah). Karena lokasi reseptor norepinefrin di seluruh tubuh, banyak tanda fisik yang juga dikaitkan dengan overdosis TCA:[34]

  1. Efek antikolinergik: perubahan status mental (misalnya agitasi, kebingungan, kelesuan, dll.), takikardia sinus saat istirahat, mulut kering, midriasis, penglihatan kabur, demam
  2. Efek pada jantung: hipertensi (dini dan sementara, tidak boleh diobati), takikardia, ortostasis dan hipotensi, aritmia (termasuk takikardia ventrikel dan fibrilasi ventrikel, konsekuensi paling serius), perubahan EKG (interval QRS, QT, dan PR yang memanjang)
  3. Efek pada SSP: Pingsan, sawan, koma, mioklonus, hiperrefleksia, kejang, kantuk
  4. Efek pada paru-paru: hipoventilasi akibat depresi SSP[35]
  5. Efek pada gastrointestinal: penurunan atau tidak adanya bunyi usus

Pengobatan overdosis TCA bergantung pada tingkat keparahan gejala:

Awalnya, lambung dekontaminasi pasien dicapai dengan pemberian, baik secara oral maupun melalui selang nasogastrik, karbon aktif yang telah dicampur dengan air, yang mengadsorpsi obat di saluran pencernaan (paling bermanfaat jika diberikan dalam waktu 2 jam setelah obat ditelan). Metode dekontaminasi lain seperti pompa lambung, bilas lambung, irigasi seluruh usus, atau muntah (yang disebabkan oleh sirup ipeka), tidak direkomendasikan untuk keracunan TCA.

Jika terjadi asidosis metabolik, infus natrium bikarbonat direkomendasikan oleh Toxbase.org, basis data saran racun Britania Raya dan Irlandia (TCA terikat protein dan menjadi kurang terikat dalam kondisi yang lebih asam, jadi dengan membalikkan asidosis, pengikatan protein meningkat dan bioavailabilitas pun menurun – beban natrium juga dapat membantu membalikkan efek pemblokiran saluran Na+ dari TCA).

Interaksi

TCA sangat dimetabolisme oleh enzim hati sitokrom P450 (CYP). Obat-obatan yang menghambat sitokrom P450 (misalnya simetidin, metilfenidat, fluoksetin, antipsikotik, dan penghalang saluran kalsium) dapat menyebabkan penurunan metabolisme TCA, yang menyebabkan peningkatan konsentrasi darah dan toksisitas yang menyertainya.[36] Obat-obatan yang memperpanjang interval QT termasuk antiaritmia seperti kuinidin, antihistamin astemizol dan terfenadin, dan beberapa antipsikotik dapat meningkatkan kemungkinan disritmia ventrikel. TCA dapat meningkatkan respons terhadap alkohol dan efek barbiturat serta depresan SSP lainnya. Efek samping juga dapat ditingkatkan oleh obat lain yang memiliki sifat antimuskarinik.

Farmakologi

Sebagian besar TCA bekerja terutama sebagai SNRI dengan memblokir pengangkut serotonin (SERT) dan pengangkut norepinefrin (NET), yang mengakibatkan peningkatan konsentrasi sinaptik neurotransmiter ini, dan karenanya meningkatkan neurotransmisi.[37][38] Khususnya, dengan satu-satunya pengecualian yakni amineptin, TCA memiliki afinitas yang lemah terhadap pengangkut dopamin (DAT), dan karenanya memiliki kemanjuran yang rendah sebagai penghambat penyerapan kembali dopamin (DRIs).[37] Baik serotonin dan norepinefrin sangat terlibat dalam depresi dan kegelisahan, dan telah ditunjukkan bahwa fasilitasi aktivitas mereka memiliki efek menguntungkan pada gangguan jiwa ini.[39]

Selain penghambatan penyerapan kembali, banyak TCA juga memiliki afinitas tinggi sebagai antagonis reseptor pada 5-HT2[40] (5-HT2A dan 5-HT2C[41]), 5-HT6,[42] 5-HT7,[43] α1-adrenergik,[40] dan reseptor NMDA,[44] dan sebagai agonis pada reseptor sigma[45] (σ1[45] dan σ2[46]), beberapa di antaranya dapat berkontribusi pada efikasi terapeutiknya, serta efek sampingnya.[47] TCA juga memiliki afinitas yang bervariasi tetapi biasanya tinggi untuk antagonisasi reseptor histamin H1[40] dan H2[48][49], serta reseptor asetilkolin muskarinik.[40] Akibatnya, mereka juga bertindak sebagai antihistamin dan antikolinergik yang kuat. Properti ini sering bermanfaat dalam antidepresan, terutama dengan kecemasan komorbid, karena memberikan efek sedatif.[50]

Sebagian besar, jika tidak semua, TCA juga secara ampuh menghambat saluran natrium dan saluran kalsium tipe-L, serta karenanya bertindak sebagai penghalang saluran natrium dan penghalang saluran kalsium.[51][52] Properti pertama bertanggung jawab atas angka kematian yang tinggi pada overdosis yang terlihat dengan TCA melalui kardiotoksisitas.[53] Namun, hal itu mungkin juga terlibat dalam kemanjurannya sebagai analgesik.[54]

Singkatnya, antidepresan trisiklik dapat bekerja melalui antagonisme NMDA; efek opioidergik; pemblokiran saluran natrium, kalium, dan kalsium; melalui gangguan pada penyerapan kembali serotonin dan bertindak sebagai antagonis terhadap reseptor SHAM (serotonin, histamin, alfa, muskarinik).

Profil pengikatan

Profil pengikatan berbagai TCA dan beberapa metabolit dalam hal afinitasnya (Ki, nM) untuk berbagai reseptor dan transporter adalah sebagai berikut:[55]

Senyawa SERT NET DAT 5-HT1A 5-HT2A 5-HT2C 5-HT6 5-HT7 α1 α2 D2 H1 H2 mACh σ1 σ2
Amineptin >100.000 10.000 1.000–1.400 >100.000 74.000 ND ND ND >100.000 >100.000 >100.000 ≥13.000 ND >100.000 ND ND
Amitriptilin 2,8–4,3 19–35 3.250 ≥450 18–23 4,0 65–141 93–123 4.4–24 114–690 196–1.460 0,5–1,1 66 9,6 300 ND
Amoksapin 58 16 4.310 ND 0,5 2,0 6,0–50 41 50 2.600 3,6–160 7,9–25 ND 1.000 ND ND
Butriptilin ≥1.360 5.100 3.940 7.000 380 ND ND ND 570 4.800 ND 1,1 ND 35 ND ND
Klomipramin 0,14–0,28 38–54 ≥2.190 ≥7.000 27–36 65 54 127 3,2–38 ≥535 78–190 13–31 209 37 546 ND
Desipramin 18–163 0,63–3,5 3.190 ≥6.400 115–350 244–748 ND >1.000 23–130 ≥1.379 3.400 60–110 1.550 66–198 ≥1.990 ≥1.610
Dibenzepin ND ND >10.000 >10.000 ≥1.500 ND ND ND >10.000 >10.000 >10.000 23 1.950 1.750 ND ND
Dosulepin 8,6–78 46–70 5.310 4.000 152 ND ND ND 419 2.400 ND 3,6–4,0 ND 25–26 ND ND
Doksepin 68–210 13–58 ≥4.600 276 11–27 8,8–200 136 ND 24 28–1.270 360 0,09–1,23 174 23–80 ND ND
Imipramin 1,3–1,4 20–37 8.500 ≥5.800 80–150 120 190–209 >1.000 32 3.100 620–726 7,6–37 550 46 332–520 327–2.100
Iprindola ≥1.620 1.260 6.530 2.800 217–280 206 ND ND 2.300 8.600 6.300 100–130 200–8.300 2.100 >10,000 ND
Lofepramin 70 5,4 >10.000 4.600 200 ND ND ND 100 2.700 2.000 245–360 4.270 67 2.520 ND
Maprotilin 5.800 11–12 1.000 ND 51 122 ND 50 90 9.400 350–665 0,79–2,0 776 570 ND ND
Norklomipramin 40 0,45 2.100 19.000 130 ND ND ND 190 1.800 1.200 450 ND 92 ND ND
Nortiaden 192 25 2.539 2.623 141 ND ND ND 950 ND ND 25 ND 110 ND ND
Nortriptilin 15–18 1,8–4,4 1.140 294 5,0–41 8,5 148 ND 55 2.030 2.570 3,0–15 646 37 2.000 ND
Opipramol ≥2.200 ≥700 ≥3.000 >10.000 120 ND ND ND 200 6.100 120–300 6,0 4.470 3.300 0,2–50 110
Protriptilin 19,6 1,41 2.100 3.800 70 ND ND ND 130 6.600 2.300 7,2–25 398 25 ND ND
Tianeptin >10.000 >10.000 >10.000 >10.000 >10.000 >10.000 >10.000 >10.000 >10.000 >10.000 >10.000 >10.000 >10.000 >10.000 >10.000 >10.000
Trimipramin 149–2.110 ≥2.450 ≥3.780 8.000 32 537 ND ND 24 680 143–210 0,27–1,5 41 58 ND ND
Nilainya adalah Ki (nM). Semakin kecil nilainya, semakin kuat obat tersebut terikat pada lokasi tersebut. Untuk spesies dan referensi pengujian, lihat artikel obat masing-masing. Sebagian besar, tetapi tidak semua nilai, adalah untuk protein manusia.

Kecuali reseptor sigma, TCA bertindak sebagai antagonis reseptor atau agonis terbalik reseptor dan sebagai penghambat transporter. Tianeptin termasuk dalam daftar ini karena secara teknis merupakan TCA, tetapi dengan farmakologi yang sangat berbeda.

Kadar terapeutik TCA umumnya berada dalam kisaran sekitar 100 hingga 300 ng/mL, atau 350 hingga 1.100 nM. Pengikatan protein plasma umumnya 90% atau lebih.[56]

Kimia

Terdapat dua kelompok utama TCA dalam hal struktur kimia, yang mencakup sebagian besar tetapi tidak semuanya. Pengelompokan tersebut didasarkan pada sistem cincin trisiklik.[57][58][59] Kelompok tersebut adalah dibenzazepin (imipramin, desipramin, klomipramin, trimipramin, lofepramin) dan dibenzosikloheptadiena (amitriptilin, nortriptilin, protriptilin, butriptilin). Kelompok TCA minor berdasarkan sistem cincin meliputi dibenzoksepin (doksepin), dibenzotiepin (dosulepin), dan dibenzoksazepin (amoksapin).[57][58]

Selain klasifikasi berdasarkan sistem cincin, TCA juga dapat dikelompokkan berdasarkan jumlah substitusi amina rantai samping. Kelompok-kelompok ini termasuk amina tersier (imipramin, klomipramin, trimipramin, amitriptilin, butriptilin, doksepin, dosulepin) dan amina sekunder (desipramin, nortriptilin, protriptilin).[59][60] Lofepramin secara teknis adalah amina tersier, tetapi bertindak sebagian besar sebagai bakal obat desipramin, amina sekunder, dan karenanya lebih mirip profilnya dengan amina sekunder daripada dengan amina tersier.[60] Amoksapin tidak memiliki rantai samping TCA dan karenanya bukanlah amina tersier maupun sekunder, meskipun sering dikelompokkan dengan amina sekunder karena memiliki lebih banyak kesamaan dengan keduanya.[61] Pada tahun 2021, sebuah metode baru dikembangkan di Institut Bioteknologi Catalonia untuk merancang analog fotokromik obat trisiklik melalui (1) penggantian isosterik jembatan dua atom antara sistem aromatik dengan gugus azo dan (2) pembukaan cincin pusat. Para penulis menamai strategi tersebut dengan istilah "kripto-azologisasi".[62]

Dalam budaya masyarakat

Penggunaan rekreasi

Sejumlah kecil kasus yang melibatkan penggunaan antidepresan nonmedis telah dilaporkan selama 30 tahun terakhir.[63] Menurut klasifikasi pemerintah AS untuk obat-obatan psikiatrik, TCA "tidak dapat disalahgunakan"[64] dan secara umum memiliki potensi penyalahgunaan yang rendah.[65] Meskipun demikian, karena mekanisme kerjanya yang atipikal, amineptin dan tianeptin (masing-masing menghambat penyerapan kembali dopamin dan agonisme reseptor μ-opioid) adalah dua TCA dengan potensi kecanduan dan penyalahgunaan tertinggi. Beberapa kasus penyalahgunaan[66] amitriptilin saja, [67][68] atau bersama dengan metadon,[66][69] atau pada pasien yang bergantung pada obat lain;[70][71] dan dosulepin dengan alkohol[72] atau pada pasien metadon[73] telah dilaporkan.

Daftar anggota

Obat-obatan yang secara khusus menghambat penyerapan kembali serotonin (setidaknya 10 kali lipat dibanding norepinefrin) meliputi:

Obat-obatan yang secara khusus menghambat penyerapan kembali norepinefrin (setidaknya 10 kali lipat dibanding serotonin) meliputi:

Sedangkan penghambat penyerapan kembali serotonin dan norepinefrin yang cukup seimbang atau penghambat yang tidak disebutkan meliputi:

Dan berikut ini adalah TCA yang bekerja melalui mekanisme utama selain penghambatan penyerapan kembali serotonin atau norepinefrin:

  • Amineptin (b) – suatu penghambat penyerapan kembali norepinefrin–dopamin
  • Iprindola (a) – antagonis reseptor 5-HT2
  • Opipramol (b) – agonis reseptor σ
  • Tianeptin (c) – agonis reseptor μ-opioid atipikal


keterangan

a : menunjukkan produk yang telah ditarik dari pasaran di seluruh dunia.

b : menunjukkan produk yang tidak tersedia di negara mana pun yang menggunakan bahasa Inggris sebagai bahasa resmi.

c : menunjukkan produk yang tidak tersedia di Amerika Serikat, tetapi tersedia di negara-negara berbahasa Inggris lainnya seperti Australia, Kanada, Britania Raya, dll

Nama yang dicetak tebal menunjukkan produk yang tersedia di setidaknya tiga negara yang menggunakan bahasa Inggris sebagai bahasa resmi.

Referensi

  1. ^ Carson VB (2000). Mental health nursing: the nurse-patient journey W.B. Saunders. ISBN 978-0-7216-8053-8. pp. 423
  2. ^ Trindade E, Menon D, Topfer LA, Coloma C (November 1998). "Adverse effects associated with selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antidepressants: a meta-analysis". CMAJ. 159 (10): 1245–1252. PMC 1229819 alt=Dapat diakses gratis. PMID 9861221. 
  3. ^ Cunningham Owens, David G. (11 March 1999). "The background" (PDF). A guide to the extrapyramidal side effects of antipsychotic drugs. Cambridge, UK: Cambridge University Press. hlm. 1–17, at p. 4. doi:10.1017/cbo9780511544163.002. ISBN 978-0-521-63353-6. 
  4. ^ a b c Rose, Nikolas (2004). "Becoming Neurochemical Selves" (PDF). Dalam Stehr, Nico. Biotechnology: Between Commerce and Civil Society. New Brunswick, New Jersey: Transaction Publishers. hlm. 89–128, at pp. 90–91. doi:10.4324/9781351323048. hdl:10822/994593. ISBN 978-0-7658-0224-8. 
  5. ^ Cunningham Owens, David G. (11 March 1999). "The background" (PDF). A guide to the extrapyramidal side effects of antipsychotic drugs. Cambridge, UK: Cambridge University Press. hlm. 1–17, at p. 3. doi:10.1017/cbo9780511544163.002. ISBN 978-0-521-63353-6. 
  6. ^ Shiel, William C., ed. (n.d.). "Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder: Nonstimulant Therapy (Strattera) and Other ADHD Drugs". MedicineNet (Web page). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2005-03-23. 
  7. ^ Paumier KL, Siderowf AD, Auinger P, Oakes D, Madhavan L, Espay AJ, et al. (June 2012). "Tricyclic antidepressants delay the need for dopaminergic therapy in early Parkinson's disease" (PDF). Movement Disorders. 27 (7): 880–887. doi:10.1002/mds.24978. PMID 22555881. 
  8. ^ Caldwell PH, Sureshkumar P, Wong WC (January 2016). Glazener CM, ed. "Tricyclic and related drugs for nocturnal enuresis in children". The Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016 (1): CD002117. doi:10.1002/14651858.CD002117.pub2. PMC 8741207 alt=Dapat diakses gratis Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 26789925. 
  9. ^ Moraczewski, Jordan; Awosika, Ayoola O.; Aedma, Kapil K. (17 August 2023). "Tricyclic antidepressants". StatPearls. Treasure Island, Florida: StatPearls Publishing. PMID 32491723. Diakses tanggal 2023-10-08. 
  10. ^ Gillman PK (July 2007). "Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeutic drug interactions updated". British Journal of Pharmacology. 151 (6): 737–748. doi:10.1038/sj.bjp.0707253. PMC 2014120 alt=Dapat diakses gratis. PMID 17471183. 
  11. ^ Mitchell PB, Mitchell MS (September 1994). "The management of depression. Part 2. The place of the new antidepressants". Australian Family Physician. 23 (9): 1771–3, 1776–1781. PMID 7980178. 
  12. ^ Broquet KE (September 1999). "Status of treatment of depression". Southern Medical Journal. 92 (9): 846–856. doi:10.1097/00007611-199909000-00001. PMID 10498158. 
  13. ^ Teicher MH, Glod CA, Cole JO (March 1993). "Antidepressant drugs and the emergence of suicidal tendencies". Drug Safety. 8 (3): 186–212. doi:10.2165/00002018-199308030-00002. PMID 8452661. 
  14. ^ a b c Kamp, Caroline Barkholt; Petersen, Johanne Juul; Faltermeier, Pascal; Juul, Sophie; Siddiqui, Faiza; Barbateskovic, Marija; Kristensen, Andreas Torp; Moncrieff, Joanna; Horowitz, Mark Abie; Hengartner, Michael Pascal; Kirsch, Irving; Gluud, Christian; Jakobsen, Janus Christian (2024). "Beneficial and harmful effects of tricyclic antidepressants for adults with major depressive disorder: a systematic review with meta-analysis and trial sequential analysis". BMJ Mental Health. 27 (1): e300730. doi:10.1136/bmjment-2023-300730. ISSN 2755-9734. PMC 10806869 alt=Dapat diakses gratis Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 39093721 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  15. ^ Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, Leucht S, Ruhe HG, Turner EH, Higgins JP, Egger M, Takeshima N, Hayasaka Y, Imai H, Shinohara K, Tajika A, Ioannidis JP, Geddes JR (April 2018). "Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis". Lancet. 391 (10128): 1357–1366. doi:10.1016/S0140-6736(17)32802-7. PMC 5889788 alt=Dapat diakses gratis. PMID 29477251. 
  16. ^ Biederman J, Baldessarini RJ, Wright V, Knee D, Harmatz JS (September 1989). "A double-blind placebo controlled study of desipramine in the treatment of ADD: I. Efficacy". Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry. 28 (5): 777–784. doi:10.1097/00004583-198909000-00022. PMID 2676967. 
  17. ^ Blum K, Chen AL, Braverman ER, Comings DE, Chen TJ, Arcuri V, et al. (October 2008). "Attention-deficit-hyperactivity disorder and reward deficiency syndrome". Neuropsychiatric Disease and Treatment. 4 (5): 893–918. doi:10.2147/NDT.S2627 alt=Dapat diakses gratis. PMC 2626918 alt=Dapat diakses gratis. PMID 19183781. 
  18. ^ Biederman J, Spencer T (November 1999). "Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) as a noradrenergic disorder". Biological Psychiatry. 46 (9): 1234–1242. doi:10.1016/S0006-3223(99)00192-4. PMID 10560028. 
  19. ^ Popper CW (1997). "Antidepressants in the treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder". The Journal of Clinical Psychiatry. 58 (Suppl 14): 14–29; discussion 30–1. PMID 9418743. 
  20. ^ Micó JA, Ardid D, Berrocoso E, Eschalier A (July 2006). "Antidepressants and pain". Trends in Pharmacological Sciences. 27 (7): 348–354. doi:10.1016/j.tips.2006.05.004. PMID 16762426. 
  21. ^ McQuay HJ, Tramèr M, Nye BA, Carroll D, Wiffen PJ, Moore RA (December 1996). "A systematic review of antidepressants in neuropathic pain". Pain. 68 (2–3): 217–227. doi:10.1016/S0304-3959(96)03140-5. PMID 9121808. 
  22. ^ Botney M, Fields HL (February 1983). "Amitriptyline potentiates morphine analgesia by a direct action on the central nervous system". Annals of Neurology. 13 (2): 160–164. doi:10.1002/ana.410130209. PMID 6219612. 
  23. ^ Benbouzid M, Gavériaux-Ruff C, Yalcin I, Waltisperger E, Tessier LH, Muller A, et al. (March 2008). "Delta-opioid receptors are critical for tricyclic antidepressant treatment of neuropathic allodynia". Biological Psychiatry. 63 (6): 633–636. doi:10.1016/j.biopsych.2007.06.016. PMID 17693391. 
  24. ^ de Gandarias JM, Echevarria E, Acebes I, Silio M, Casis L (July 1998). "Effects of imipramine administration on mu-opioid receptor immunostaining in the rat forebrain". Arzneimittel-Forschung. 48 (7): 717–719. PMID 9706370. 
  25. ^ Jackson, J. L.; Shimeall, W.; Sessums, L.; et al. (2010). "Tricyclic antidepressants and headaches: systematic review and meta-analysis". BMJ. 341: c5222. doi:10.1136/bmj.c5222. PMC 2958257 alt=Dapat diakses gratis. PMID 20961988. 
  26. ^ Gelder, Michael G.; Mayou, Richard; Geddes, John (2005). Psychiatry (edisi ke-3rd). Oxford University Press. hlm. 243. ISBN 978-0-19-852863-0. 
  27. ^ Chabria SB (July 2006). "Rhabdomyolysis: a manifestation of cyclobenzaprine toxicity". Journal of Occupational Medicine and Toxicology. 1: 16. doi:10.1186/1745-6673-1-16 alt=Dapat diakses gratis. PMC 1540431 alt=Dapat diakses gratis. PMID 16846511. 
  28. ^ Gray SL, Anderson ML, Dublin S, Hanlon JT, Hubbard R, Walker R, et al. (March 2015). "Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia: a prospective cohort study". JAMA Internal Medicine. 175 (3): 401–407. doi:10.1001/jamainternmed.2014.7663. PMC 4358759 alt=Dapat diakses gratis. PMID 25621434. 
  29. ^ Fox, Cynthia (30 April 2015). "Strong Link Found Between Dementia, Common Anticholinergic Drugs". Drug Discovery & Development. Rockaway, New Jersey: Advantage Business Media. ISSN 1524-783X. OCLC 60617296. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2015-05-02.  summarizing Gray, Shelly L.; Anderson, Melissa L.; Dublin, Sascha; Hanlon, Joseph T.; Hubbard, Rebecca; Walker, Rod; Yu, Onchee; Crane, Paul K.; Larson, Eric B. (1 March 2015). "Cumulative use of strong anticholinergics and incident dementia". JAMA Internal Medicine. American Medical Association. 175 (3): 401–407. doi:10.1001/jamainternmed.2014.7663 alt=Dapat diakses gratis. ISSN 2168-6106. PMC 4358759 alt=Dapat diakses gratis. 
  30. ^ Shelton RC (2006). "The nature of the discontinuation syndrome associated with antidepressant drugs". The Journal of Clinical Psychiatry. 67 (Suppl 4): 3–7. PMID 16683856. 
  31. ^ van Broekhoven F, Kan CC, Zitman FG (June 2002). "Dependence potential of antidepressants compared to benzodiazepines". Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 26 (5): 939–943. doi:10.1016/S0278-5846(02)00209-9. PMID 12369270. 
  32. ^ Kunze, Kent. "Somatic therapies in psychiatry". Des Moines University Psychiatry Class. [pranala nonaktif permanen][butuh sumber yang lebih baik]
  33. ^ Rosenbaum TG, Kou M (February 2005). "Are one or two dangerous? Tricyclic antidepressant exposure in toddlers". The Journal of Emergency Medicine. 28 (2): 169–174. doi:10.1016/j.jemermed.2004.08.018. PMID 15707813. 
  34. ^ California Poison Control 1-800-876-4766
  35. ^ Crome, Peter (1 August 1986). "Poisoning due to tricyclic antidepressant overdosage: Clinical presentation and treatment". Medical Toxicology. 1 (4): 261–285. doi:10.1007/BF03259843. PMID 3537621. 
  36. ^ Preskorn, Sheldon H. (1996). "Why Are CYP Enzymes Important When Considering SSRIs?". Clinical pharmacology of serotonin selective reuptake inhibitors. Caddo, Oklahoma: Professional Communications. ISBN 978-1-884735-08-0. OCLC 41113507. 
  37. ^ a b Tatsumi M, Groshan K, Blakely RD, Richelson E (December 1997). "Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters". European Journal of Pharmacology. 340 (2–3): 249–258. doi:10.1016/S0014-2999(97)01393-9. PMID 9537821. 
  38. ^ Gillman PK (July 2007). "Tricyclic antidepressant pharmacology and therapeutic drug interactions updated". British Journal of Pharmacology. 151 (6): 737–748. doi:10.1038/sj.bjp.0707253. PMC 2014120 alt=Dapat diakses gratis. PMID 17471183. 
  39. ^ Rénéric JP, Lucki I (March 1998). "Antidepressant behavioral effects by dual inhibition of monoamine reuptake in the rat forced swimming test". Psychopharmacology. 136 (2): 190–197. doi:10.1007/s002130050555. PMID 9551776. 
  40. ^ a b c d Cusack B, Nelson A, Richelson E (May 1994). "Binding of antidepressants to human brain receptors: focus on newer generation compounds". Psychopharmacology. 114 (4): 559–565. doi:10.1007/BF02244985. PMID 7855217. 
  41. ^ Sánchez C, Hyttel J (August 1999). "Comparison of the effects of antidepressants and their metabolites on reuptake of biogenic amines and on receptor binding". Cellular and Molecular Neurobiology. 19 (4): 467–489. doi:10.1023/A:1006986824213. PMID 10379421. 
  42. ^ Branchek TA, Blackburn TP (2000). "5-ht6 receptors as emerging targets for drug discovery". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 40: 319–334. doi:10.1146/annurev.pharmtox.40.1.319. PMID 10836139. 
  43. ^ Stam NJ, Roesink C, Dijcks F, Garritsen A, van Herpen A, Olijve W (August 1997). "Human serotonin 5-HT7 receptor: cloning and pharmacological characterisation of two receptor variants". FEBS Letters. 413 (3): 489–494. Bibcode:1997FEBSL.413..489S. doi:10.1016/S0014-5793(97)00964-2. PMID 9303561. 
  44. ^ Sills MA, Loo PS (July 1989). "Tricyclic antidepressants and dextromethorphan bind with higher affinity to the phencyclidine receptor in the absence of magnesium and L-glutamate"Perlu langganan berbayar (PDF). Molecular Pharmacology. 36 (1): 160–165. ISSN 0026-895X. PMID 2568580. 
  45. ^ a b Narita N, Hashimoto K, Tomitaka S, Minabe Y (June 1996). "Interactions of selective serotonin reuptake inhibitors with subtypes of sigma receptors in rat brain". European Journal of Pharmacology. 307 (1): 117–119. doi:10.1016/0014-2999(96)00254-3. PMID 8831113. 
  46. ^ Volz HP, Stoll KD (November 2004). "Clinical trials with sigma ligands". Pharmacopsychiatry. 37 (Suppl 3): S214–S220. doi:10.1055/s-2004-832680. PMID 15547788. 
  47. ^ Guzman, Flavio (29 July 2011). "Differences between tricyclic antidepressants and SNRIs mechanism of action". Pharmacology Corner. Mendoza, Argentina: Author. 
  48. ^ Green JP, Maayani S (September 1977). "Tricyclic antidepressant drugs block histamine H2 receptor in brain". Nature. 269 (5624): 163–165. Bibcode:1977Natur.269..163G. doi:10.1038/269163a0. PMID 20581. 
  49. ^ Tsai BS, Yellin TO (November 1984). "Differences in the interaction of histamine H2 receptor antagonists and tricyclic antidepressants with adenylate cyclase from guinea pig gastric mucosa". Biochemical Pharmacology. 33 (22): 3621–3625. doi:10.1016/0006-2952(84)90147-3. PMID 6150708. 
  50. ^ Uher R, Farmer A, Henigsberg N, Rietschel M, Mors O, Maier W, et al. (September 2009). "Adverse reactions to antidepressants". The British Journal of Psychiatry. 195 (3): 202–210. doi:10.1192/bjp.bp.108.061960 alt=Dapat diakses gratis. PMID 19721108. 
  51. ^ Pancrazio JJ, Kamatchi GL, Roscoe AK, Lynch C (January 1998). "Inhibition of neuronal Na+ channels by antidepressant drugs". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 284 (1): 208–214. PMID 9435180. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2021-08-29. Diakses tanggal 2009-07-20. 
  52. ^ Zahradník I, Minarovic I, Zahradníková A (March 2008). "Inhibition of the cardiac L-type calcium channel current by antidepressant drugs". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 324 (3): 977–984. CiteSeerX 10.1.1.1030.7935 alt=Dapat diakses gratis. doi:10.1124/jpet.107.132456. PMID 18048694. 
  53. ^ Harrigan RA, Brady WJ (July 1999). "ECG abnormalities in tricyclic antidepressant ingestion". The American Journal of Emergency Medicine. 17 (4): 387–393. doi:10.1016/S0735-6757(99)90094-3. PMID 10452441. 
  54. ^ Brian E. Cairns (1 September 2009). Peripheral Receptor Targets for Analgesia: Novel Approaches to Pain Management. John Wiley & Sons. hlm. 66–68. ISBN 978-0-470-52221-9. 
  55. ^ Roth, BL; Driscol, J. "PDSP Ki Database". Psychoactive Drug Screening Program (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Diakses tanggal 14 August 2017. 
  56. ^ Nelson, J. Craig (2009). "Tricyclic and tetracyclic drugs". Dalam Schatzberg, Alan F.; Nemeroff, Charles B. The American Psychiatric Publishing textbook of psychopharmacology (edisi ke-4th). Arlington, Virginia: American Psychiatric Publishing. hlm. 263–287, at pp. 267–271. ISBN 978-1-58562-309-9. 
  57. ^ a b K. Ghose (11 November 2013). Antidepressants for Elderly People. Springer. hlm. 182–. ISBN 978-1-4899-3436-9. 
  58. ^ a b J. K. Aronson (2009). Meyler's Side Effects of Psychiatric Drugs. Elsevier. hlm. 7–. ISBN 978-0-444-53266-4. 
  59. ^ a b Patricia K. Anthony (2002). Pharmacology Secrets. Elsevier Health Sciences. hlm. 39–. ISBN 978-1-56053-470-9. 
  60. ^ a b Cowen, Philip; Harrison, Paul; Burns, Tom (9 August 2012). Shorter Oxford Textbook of Psychiatry. Oxford University Press. hlm. 532–. ISBN 978-0-19-162675-3. 
  61. ^ Schatzberg, Alan F.; Nemeroff, Charles B., ed. (2017). The American Psychiatric Association Publishing textbook of psychopharmacology (edisi ke-5th). American Psychiatric Publishing. hlm. 306–. ISBN 978-1-58562-523-9. 
  62. ^ Riefolo F, Sortino R, Matera C, Claro E, Preda B, Vitiello S, et al. (July 2021). "Rational Design of Photochromic Analogues of Tricyclic Drugs" (PDF). Journal of Medicinal Chemistry. 64 (13): 9259–9270. doi:10.1021/acs.jmedchem.1c00504. hdl:2434/855420 alt=Dapat diakses gratis. PMID 34160229 Periksa nilai |pmid= (bantuan). hdl:2445/178992 Templat:Zenodo.  templatestyles stripmarker di |id= pada posisi 1 (bantuan)
  63. ^ Wills, Simon (2005). Drugs of abuse (edisi ke-2nd). London: Pharmaceutical Press. hlm. 213. ISBN 978-0-85369-582-0. 
  64. ^ Center for Substance Abuse Treatment (1995). "Mental health and counseling needs of HIV-infected AOD abusers". Treatment for HIV-infected alcohol and other drug abusers. Treatment Improvement Protocol (TIP) series. 15. Rockville, Maryland: Substance Abuse and Mental Health Services Administration. Exhibit 4-3 Abuse Potential of Common Psychiatric Medications. PMID 22514820. 
  65. ^ Center for Substance Abuse Treatment (2000). "Mental health treatment". Substance abuse treatment for persons with HIV/AIDS. Treatment Improvement Protocol (TIP) series. 37. Rockville, Maryland: Substance Abuse and Mental Health Services Administration. Figure 3-4: Abuse potential of common psychiatric medications. PMID 22514843.  Republished without revision in Center for Substance Abuse Treatment (2014). Substance abuse treatment for persons with HIV/AIDS (PDF). Treatment Improvement Protocol (TIP) series. 37. Rockville, Maryland: Substance Abuse and Mental Health Services Administration. hlm. 83-84. 
  66. ^ a b Wills, Simon (2005). Drugs of abuse (edisi ke-2nd). London: Pharmaceutical Press. hlm. 215–216. ISBN 978-0-85369-582-0. 
  67. ^ Wohlreich MM, Welch W (1993). "Amitriptyline abuse presenting as acute toxicity". Psychosomatics. 34 (2): 191–193. doi:10.1016/S0033-3182(93)71918-0. PMID 8456167. The patient denied any alcohol or substance abuse, and no signs of withdrawal were noted in the hospital...On examination, Ms. B. denied suicidal ideation or intent but did admit to taking over 800 mg of amitriptyline per day for the past 3 years after being started on the drug for depression. She clearly described a euphoria associated with amitriptyline, noting that it gave her a "buzz" and that she felt "numbed up" and calm about 30 minutes after ingestion. The patient expressed fears of being addicted to the amitriptyline and desired inpatient hospitalization for medication adjustment and education. 
  68. ^ Singh GP, Kaur P, Bhatia S (June 2004). "Dothiepin dependence syndrome". Indian Journal of Medical Sciences. 58 (6): 253–254. PMID 15226578. 
  69. ^ Cohen MJ, Hanbury R, Stimmel B (September 1978). "Abuse of amitriptyline". JAMA. 240 (13): 1372–1373. doi:10.1001/jama.240.13.1372. PMID 682328. 
  70. ^ Delisle JD (October 1990). "A case of amitriptyline abuse". The American Journal of Psychiatry. 147 (10): 1377–1378. doi:10.1176/ajp.147.10.1377b. PMID 2400006. Ms. A, a 24-year-old abuser of alcohol and cannabis, consulted her family physician because of anxiety, depression, and insomnia. Unaware of her drug abuse, he prescribed amitriptyline, 200 mg. About 30 minutes after taking each dose, she would experience relief from her symptoms that lasted about 2 hours. By increasing the dose, she found she could intensify these effects and prolong them for up to several hours. Her "high" consisted of feelings of relaxation, giddiness, and contentment.Frequently, this progressed to incoordination, slurred speech, and confusion. Sometimes she would forget how much she had taken and ingest up to 2 g. 
  71. ^ Sein Anand J, Chodorowski Z, Habrat B (2005). "Recreational amitriptyline abuse" (PDF). Przegląd Lekarski (Case report) (dalam bahasa Inggris). Kraków: Wydawnictwo Przegląd Lekarski. 62 (6): 397–398. ISSN 0033-2240. OCLC 1424404558. PMID 16225078. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 2023-12-02. 
  72. ^ Lepping P, Menkes DB (July 2007). "Abuse of dosulepin to induce mania". Addiction. 102 (7): 1166–1167. doi:10.1111/j.1360-0443.2007.01828.x. PMID 17567406. 
  73. ^ Dorman A, Talbot D, Byrne P, O'Connor J (December 1995). "Misuse of dothiepin". BMJ. 311 (7018): 1502. doi:10.1136/bmj.311.7018.1502b. PMC 2543748 alt=Dapat diakses gratis. PMID 8520352. 

Bacaan lebih lanjut

Pranala luar

A PHP Error was encountered

Severity: Notice

Message: Trying to get property of non-object

Filename: wikipedia/wikipediareadmore.php

Line Number: 5

A PHP Error was encountered

Severity: Notice

Message: Trying to get property of non-object

Filename: wikipedia/wikipediareadmore.php

Line Number: 70

 

A PHP Error was encountered

Severity: Notice

Message: Undefined index: HTTP_REFERER

Filename: controllers/ensiklopedia.php

Line Number: 41