|
Doxorubicine
La doxorubicine, ou hydroxydaunorubicine, également connue sous le nom commercial d’Adriamycin, est un médicament anticancéreux utilisé dans la chimiothérapie du cancer. Cette molécule appartient à la famille des anthracyclines et est produite par des bactéries du genre Streptomyces. Au sein des molécules utilisées en chimiothérapie, elle fait partie des antibiotiques antinéoplasiques. Comme les autres anthracyclines, il s'agit d'un agent intercalant qui entre dans l'espace entre les paires de bases de l'ADN. De plus, ces molécules sont des inhibiteurs des ADN topoisomérases de type II, enzymes impliquées dans le maintien de la structure tridimensionnelle de l'ADN lors des phénomènes de transcription et de réplication. Les complexes brins d'ADN/topoisomérase seront stabilisés empêchant ainsi la réplication de l'ADN. HistoriqueEn 1963, deux groupes de scientifiques français travaillant chez Rhône-Poulenc à Vitry-sur-Seine et italiens travaillant à Milan chez Farmitalia, entreprise paritaire entre Montecatini et Rhône-Poulenc, isolent indépendamment à partir de deux souches différentes de Streptomyces (cerulorubidus et peucetius) la rubidomycine A nommée rubidomycine par les français en raison de sa couleur rubis et daunomycine par les italiens, noms fusionnés ensuite en 1968 en daunorubicine. En 1980, est brevetée la synthèse de doxorubicine à partir de la daunorubicine[3].
Mécanisme d'action et devenir dans l'organismeMécanisme d'actionLa doxorubicine, comme toutes les anthracyclines, peut s'intercaler entre deux paires de bases d'ADN, préférentiellement entre deux bases G-C à la suite de la formation de liaisons hydrogène spécifiques entre la doxorubicine et la guanine. PharmacocinétiqueLa courbe d'élimination plasmatique du produit est triphasique avec une phase initiale rapide, d'une demi-vie d'environ 5 minutes et une phase terminale lente, d'une demi-vie d'environ 36 heures. La doxorubicine est éliminée essentiellement par l'excrétion biliaire sous forme de produit inchangé et de métabolites (40 à 50 % de la dose en 7 jours). L'excrétion urinaire est négligeable (environ 10 % de la dose, principalement sous forme de produit inchangé). La glycoprotéine P diminue l'activité de la doxorubicine en la sortant activement des cellules tumorales. Indications, posologies et informations pratiquesLes indications des anthracyclines sont principalement les leucémies et les lymphomes. La doxorubicine est également utilisée dans le traitement des sarcomes osseux (ostéosarcome et sarcome d'Ewing) en association avec d'autres drogues anti-néoplasiques. IndicationsLa doxorubicine est utilisée dans le/les :
PosologieLa posologie moyenne est de 40 à 75 mg·m-2 par cycle. Chaque cycle est séparé du précédent par un intervalle de trois à quatre semaines. Les cycles sont répétés jusqu'à une dose totale maximale de 550 mg·m-2. Informations pratiquesOn administre la dose de doxorubicine en 3 à 5 minutes minimum dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de solution de chlorure de sodium isotonique ou de solution de glucose à 5 % :
Il n'est pas nécessaire de procéder à une longue perfusion, celle-ci pouvant être installée peu de temps avant l'administration de la doxorubicine et arrêtée quelques minutes après. Contre-indications, précautions d'emploi et effets indésirablesLe paclitaxel et la doxorubicine déclenchent la production de vésicules extracellulaires dérivées de la tumeur dans des modèles de cancer du sein chimiorésistant chez la souris. Ces vésicules facilitent la colonisation de tumeurs sur des sites métastatiques dans les poumons [4]. Contre-indicationsCe médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes :
Ce médicament est généralement déconseillé :
Précautions d'emploiIl est indispensable de diminuer les doses chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine ou transaminases élevées) : chez ces sujets, en effet, les taux sanguins de doxorubicine et la demi-vie plasmatique de ce produit sont augmentés, d'où une majoration des effets secondaires (administrer alors 15 à 30 mg·m-2 toutes les quatre semaines). L'administration de la dose en une injection réduit considérablement l'incidence des stomatites. L'espacement des cycles par un intervalle de trois ou quatre semaines permet la réparation des cellules sanguines et des cellules immuno-compétentes. Le respect de la dose totale maximale de 550 mg·m-2 limite l'apparition de la myocardite congestive. Il est évident qu'il faut néanmoins surveiller avant chaque cycle, la numération formule sanguine et effectuer régulièrement un examen cardiaque avec examen clinique, échographie et/ou ventriculographie isotopique surtout en cas de radiothérapie thoracique. La cytolyse entraîne une hyperuricémie qu'il convient de surveiller et de prévenir. Effets indésirablesElle constitue l'une des quatre molécules du protocole CHOP, mais du fait de sa cardiotoxicité, elle n'est pas utilisée chez les sujets ayant des antécédents cardiaques :
Galénique et dénominations commercialesLa forme classique de doxorubicine porte le nom commercial d'Adriamycin. Formule liposomaleLe Doxil est de la doxorubicine liposomale encapsulée et pégylée, produite par le laboratoire Ben Venue aux États-Unis. Le Myocet est de la doxorubicine liposomale non pégylée, produite par Enzon Pharmaceuticals pour Cephalon. ChimieLa solution de doxorubicine est transparente et rouge. De plus, cette molécule possède des propriétés fluorescentes (excitation autour de 480 nm/vert - émission autour de 595 nm/jaune)[5]. Grâce à ces propriétés colorimétriques, la doxorubicine est un très bon modèle de molécule thérapeutique pour la recherche. En effet, la couleur rouge permet d'évaluer la concentration de la molécule diluée en solution par spectrophotométrie UV (aussi possible par fluorescence). La fluorescence quant à elle permet de déterminer la localisation de la molécule dans des cellules vivantes par exemple par microscopie de fluorescence. SynthèseElle est réalisée à partir de la daunorubicine. DiversElle fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en avril 2013)[6]. Notes et références
Liens externes
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
