Le vemurafenib (aussi connu sous les noms de PLX4032, RG7204 ou RO5185426 et commercialisé sous le nom de Zelboraf[3] par Roche) est un inhibiteur de l'enzyme produite par le gène BRAF, développé par Plexxikon et Hoffmann-La Roche pour le traitement de mélanomes de stade avancé[2].
Le PLX4032 ne fonctionne que sur les patients ayant la mutation V600E sur le BRAF. Environ 60 % des mélanomes ont cette mutation. Les cellules du mélanome n'ayant pas cette mutation ne sont pas impactées par le PLX4032 qui paradoxalement, dans ce cas, stimule le gène BRAF et fait grossir la tumeur[5],[6].
Résistance
Deux mécanismes de résistance au PLX4032 (environ 40 % des cas) ont été identifiés :
les cellules cancéreuses commencent à surproduire une protéine de surface, PDGFRB(en) ;
En phase I des essais cliniques, le PLX4032 a réduit de moitié le nombre de cellules cancéreuses sur un groupe de 16 patients avec un mélanome au stade avancé et le groupe traité a eu un taux de survie médian supérieur de 6 mois au groupe témoin[8],[9],[10],[11]. Lors d'une seconde étude en phase I sur des patients avec une mutation V600E sur le gène B-Raf, environ 80 % des patients ont montré une rémission partielle ou complète. Cependant, la rémission n'a duré qu'une période de 2 à 18 mois[12].
La molécule améliore la survie des mélanomes porteurs de la mutation du BRAF[16].
Indication
En 2013 en France, le vemurafenib est recommandé comme traitement de première ligne du mélanome métastatique avec mutation BRAFV600 par l'Institut national du cancer[17].
Effets secondaires
Avec la dose maximale tolérée de 960 mg deux fois par jour, 31 % des patients ont des lésions sur la peau pouvant nécessiter une intervention chirurgicale[2].
Notes et références
(en) Cet article est partiellement ou en totalité issu de l’article de Wikipédia en anglais intitulé « PLX4032 » (voir la liste des auteurs).
↑ ab et cPDB3OG7; (en) Bollag G, Hirth P, Tsai J, et al., « Clinical efficacy of a RAF inhibitor needs broad target blockade in BRAF-mutant melanoma », Nature, vol. 467, no 7315, , p. 596–599 (PMID20823850, PMCID2948082, DOI10.1038/nature09454)
↑(en) Sala E, Mologni L, Truffa S, Gaetano C, Bollag GE, Gambacorti-Passerini C, « BRAF silencing by short hairpin RNA or chemical blockade by PLX4032 leads to different responses in melanoma and thyroid carcinoma cells », Mol. Cancer Res., vol. 6, no 5, , p. 751–9 (PMID18458053, DOI10.1158/1541-7786.MCR-07-2001)
↑(en) Hatzivassiliou G, Song K, Yen I, Brandhuber BJ, Anderson DJ, Alvarado R, Ludlam MJ, Stokoe D, Gloor SL, Vigers G, Morales T, Aliagas I, Liu B, Sideris S, Hoeflich KP, Jaiswal BS, Seshagiri S, Koeppen H, Belvin M, Friedman LS, Malek S, « RAF inhibitors prime wild-type RAF to activate the MAPK pathway and enhance growth », Nature, vol. 464, no 7287, , p. 431–5 (PMID20130576, DOI10.1038/nature08833)
↑(en) Halaban R, Zhang W, Bacchiocchi A, Cheng E, Parisi F, Ariyan S, Krauthammer M, McCusker JP, Kluger Y, Sznol M, « PLX4032, a Selective BRAF(V600E) Kinase Inhibitor, Activates the ERK Pathway and Enhances Cell Migration and Proliferation of BRAF(WT) Melanoma Cells », Pigment Cell Melanoma Res, vol. 23, no 2, , p. 190–200 (PMID20149136, PMCID2848976, DOI10.1111/j.1755-148X.2010.00685.x)
↑(en) Nazarian R, Shi H, Wang Q, Kong X, Koya RC, Lee H, Chen Z, Lee MK, Attar N, Sazegar H, Chodon T, Nelson SF, McArthur G, Sosman JA, Ribas A, Lo RS, « Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation », Nature, vol. 468, no 7326, , p. 973–977 (PMID21107323, DOI10.1038/nature09626, résumé)
↑(en) Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA, O'Dwyer PJ, Lee RJ, Grippo JF, Nolop K, Chapman PB, « Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma », N. Engl. J. Med., vol. 363, no 9, , p. 809–19 (PMID20818844, DOI10.1056/NEJMoa1002011, résumé)
