Sungai Kayan sejak dahulu menjadi jalur lalu lintas bagi penduduk Kabupaten Malinau dan Kabupaten Bulungan terutama untuk menjangkau wilayah pedalaman Kabupaten Malinau menggunakan perahu tradisional maupun keluar wilayah Kabupaten Bulungan dengan kapal cepat. Sedangkan di hilir terdapat pelabuhan yang merupakan pelabuhan penumpang dan barang seperti Pelabuhan Kayan dan Pelabuhan Pesawan.[4]
Perikanan dan pertanian
Penduduk di sepanjang Sungai Kayan memanfaatkan untuk sumberdaya pertanian dan perikanan baik secara tradisional dengan cara memancing atau menjala terutama di bagian hulu sungai. Sedangkan sekitar 30.000 hektar lahan di Delta Kayan digunakan sebagai kawasan Food Estate, suatu kawasan yang digunakan sebagai tambak duang dan lahan pertanian.[5]
Pembangkit listrik
Sungai Kayan sudah dimanfaatkan oleh penduduk terutama di wilayah hulu sebagai sumber listrik dengan menggunakan Pembangkit Listrik Tenaga Disel (PLTD) seperti di Desa Long Nawang, Kecamatan Kayan Hulu.[6] Sungai Kayan juga diketahui dapat mengasilkan listrik sampai 900 Megwawatt (MW).[7] Untuk itu pemerintah merencanakan pembangunan bendungan untuk Pembangkit Listrik Tenaga Air (PLTA) di Desa Long Peso, Kecamatan Peso, Kabupaten Bulungan.[8]