Witherspoon memiliki sebuah perusahaan produksi bernama Pacific Standard, dan ia secara aktif terlibat pada organisasi advokasi perempuan dan anak-anak. Ia menjadi salah satu anggota dewan direksi Children's Defense Fund (CDF) dan menjadi Duta Global dari Avon Products pada tahun 2007, dan menjabat sebagai ketua kehormatan yayasan amal Avon Foundation. Witherspoon menerima sebuah bintang di Hollywood Walk of Fame pada 1 Desember 2010.
Karena ayahnya bekerja untuk militer AS di Wiesbaden, Jerman, Witherspoon turut tinggal di sana selama empat tahun saat masih kecil.[9][15] Setelah kembali ke AS, ia menghabiskan masa kecilnya di Nashville, Tennessee di pinggiran kota Belle Meade.[9][15][16] Ia dibesarkan sebagai seorang Episkopal.[17] Abang tertuanya, John Jr. adalah seorang agen lahan yasan. Witherspoon menerima nilai tinggi di sekolah,[18] suka membaca, dan menganggap dirinya sebagai "orang tidak kompeten secara sosial yang membaca banyak buku."[4] Begitu sukanya ia membaca buku, ia pernah berujar, "Aku menjadi gila saat di toko buku. Hal ttu membuat jantungku berdetak keras karena aku ingin membeli semuanya."[17] Witherspoon bersekolah menengah di Harding Academy dan lulus dari sekolah khusus wanita Harpeth Hall School di Nashville, selama di sana ia menjadi seorang pemandu sorak.[19][20] Ia kuliah di Universitas Stanford mengambil jurusan sastra Inggris.[21] Setelah belajar selama satu tahun, ia meninggalkan Stanford untuk mengejar karier sebagai seorang aktris.[20] Witherspoon bangga dengan pola asuhan dan didikan budaya Selatan yang ia terima. Ia mengatakan bahwa hal itu memberinya "rasa kekeluargaan dan tradisi" dan mengajarinya untuk "menjadi sopan, berhati-hati terhadap perasaan orang, bertanggung jawab dan tidak pernah mengambil begitu saja apa yang Anda miliki dalam hidup Anda."[20][22] Witherspoon digambarkan sebagai "penerima banyak hal" dan diberi julukan "Kecil Bertipe A" oleh orang tuanya.[23][24] Saat membahas pencapaian awalnya, ia mengatakan kepada majalah Interview, "aku tidak hanya melihat semua itu, sebagai hal yang luar biasa. Mungkin itu merupakan sikap yang aku pilih untuk tetap waras dan menjaga agar kakiku tetap di tanah. Aku dibesarkan di lingkungan, di mana wanita banyak yang berhasil. Dan jika mereka tidak mampu, hal itu karena mereka dibatasi oleh masyarakat."[6]
Pada usia tujuh tahun, Witherspoon terpilih sebagai model untuk iklan televisi penjual bunga, hal tersebut memotivasi dirinya untuk mengambil pelajaran seni peran.[18][25] Pada usia sebelas tahun, ia mengambil tempat pertama di Ten-State Talent Fair.[18]
Witherspoon bertemu aktor Ryan Phillippe di pesta ulang tahunnya yang ke-21 pada Maret 1997.[33] Mereka bertunangan pada Desember 1998[34] dan menikah di Old Wide Awake Plantation dekat Charleston, Carolina Selatan, pada 5 Juni 1999.[35][36][37] Pasangan ini memiliki dua anak, seorang anak perempuan bernama Ava (lahir 1999),[38] dan seorang anak laki-laki bernama Deacon (lahir 2003).[35] Pada bulan Oktober 2006, Witherspoon dan Phillippe mengumumkan bahwa mereka berpisah.[39] Pada bulan berikutnya Witherspoon mengajukan gugatan cerai, dengan alasan karena terjadi perbedaan yang tidak bisa didamaikan di dalam rumah tangganya.[40] Dalam permohonannya, ia meminta hak asuh anak-anak jatuh kepadanya, namun juga memberikan hak kunjungan penuh untuk bertemu anak-anak kepada Phillippe.[40][41] Karena tidak adanya perjanjian pranikah, mereka berhak mendapatkan masing-masing setengah dari semua aset yang mereka peroleh selama berlangsungnya pernikahan tersebut, hal itu dijamin dalam hukum negara bagian California—hal itu sangat merugikan Witherspoon.[42][43]
Pada awal Februari 2010, dilaporkan bahwa Witherspoon mulai berkencan dengan Jim Toth,[44][45][46] seorang agen pencari bakat dan salah satu kepala divisi pencarian bakat film di Creative Artists Agency, di mana Witherspoon adalah seorang kliennya.[47] Witherspoon dan Toth mengumumkan pertunangan mereka pada bulan Desember 2010,[48] dan menikah pada tanggal 26 Maret 2011 di Ojai, California, di Libbey Ranch,[49] sebuah properti di pedesaan milik Witherspoon (yang di kemudian hari ia jual).[50][51] Pasangan ini memiliki seorang putra, bernama Tennessee James yang lahir pada tahun 2012.[52]
Witherspoon memenangkan berbagai penghargaan, termasuk Penghargaan BAFTA dan Academy Award untuk Aktris Terbaik karena penampilannya dalam film Walk the Line pada tahun 2005.[54] Pada tahun 2015, Witherspoon kembali dinominasikan dalam Academy Award untuk kategori Aktris Terbaik karena penampilannya dalam film Wild.[55]
