Vinkristin

Vinkristin
Nama sistematis (IUPAC)
(3aR,3a1R,4R,5S,5aR,10bR)-Metil 4-asetoksi-3a-etil-9-((5S,7S,9S)-5-etil-5-hidroksi-9-(metoksikarbonil)-2,4,5,6,7,8,9,10-oktahidro-1H-3,7-metano[1]azasikloundesino[5,4-b]indol-9-il)-6-formil-5-hidroksi-8-metoksi-3a,3a1,4,5,5a,6,11,12-oktahidro-1H-indolizino[8,1-cd]karbazola-5-karboksilat
Data klinis
Nama dagang Oncovin, Vincasar, Marqibo, dll[1]
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a682822
Data lisensi US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan D(AU) D(US)
Status hukum Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞-only (CA) POM (UK) ℞-only (US)
Rute intravena
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas n/a (tidak dapat diserap dengan baik oleh saluran cerna)[2]
Ikatan protein ~44%[3]
Metabolisme Hati, sebagian besar melalui CYP3A4 dan CYP3A5[2]
Waktu paruh 19 hingga 155 jam (rata-rata: 85 jam)[2]
Ekskresi Feses (70–80%), urin (10–20%)[2]
Pengenal
Nomor CAS 57-22-7 YaY
Kode ATC L01CA02
PubChem CID 5978
Ligan IUPHAR 6785
DrugBank DB00541
ChemSpider 5758 YaY
UNII 5J49Q6B70F YaY
KEGG D08679 YaY
ChEBI CHEBI:28445 YaY
ChEMBL CHEMBL303560 N
Sinonim leurokristin ki
Data kimia
Rumus C46H56N4O10 
SMILES eMolecules & PubChem

  • InChI=1S/C46H56N4O10/c1-7-42(55)22-28-23-45(40(53)58-5,36-30(14-18-48(24-28) N
    Key:OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N YaY

Vinkristin, juga dikenal sebagai leurokristin, adalah obat kemoterapi yang digunakan untuk mengobati sejumlah jenis kanker termasuk leukemia limfositik akut, leukemia mieloid akut, limfoma Hodgkin, neuroblastoma, dan kanker paru-paru sel kecil. Obat ini diberikan secara intravena.[4]

Kebanyakan orang mengalami beberapa efek samping dari pengobatan vinkristin. Umumnya obat ini menyebabkan perubahan sensasi, rambut rontok, sembelit, kesulitan berjalan, dan sakit kepala. Efek samping yang serius mungkin termasuk nyeri neuropatik, kerusakan paru-paru, atau [[leukopenia|sel darah putih rendah yang meningkatkan risiko infeksi. Penggunaan selama kehamilan dapat menyebabkan kelainan bawaan. Obat ini bekerja dengan menghentikan sel membelah dengan benar.[4] Sangat penting untuk tidak memberikannya secara intratekal karena dapat membunuh.[5]

Vinkristin pertama kali diisolasi pada tahun 1961.[6] Obat ini tercantum dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.[7][8] Obat ini adalah alkaloid vinka yang dapat diperoleh dari tapak dara.[6]

Sejarah

Vinkristin telah digunakan sebagai obat tradisional selama berabad-abad, penelitian pada tahun 1950-an mengungkapkan bahwa tapak dara mengandung lebih dari 120 alkaloid, banyak di antaranya aktif secara biologis, dua yang paling signifikan adalah vinkristin dan vinblastin. Penggunaannya sebagai agen anti-tumor, anti-mutagenik didokumentasikan dengan baik dalam sistem pengobatan Ayurweda kuno dan dalam budaya rakyat Madagaskar dan Afrika Selatan.[9] Obat ini tidak ditemukan sebagai anti-diabetes dalam studi terkontrol double-blind.[10] Sementara studi awal untuk penggunaannya pada diabetes melitus mengecewakan, penemuan bahwa obat ini menyebabkan mielosupresi (penurunan aktivitas sumsum tulang) menyebabkan studinya pada tikus dengan leukemia, yang umurnya diperpanjang dengan penggunaan preparat vinka. Perlakuan tanaman tanah dengan Skelisolve-B (heksana), diikuti oleh asam tartrat encer dan ekstraksi benzena, menghasilkan fraksi aktif. Fraksi ini selanjutnya dikromatografi pada aluminium oksida yang dinonaktifkan menggunakan triklorometana dan benzena, dan pemisahan berdasarkan pH menggunakan ekstraksi dengan berbagai penyangga untuk menghasilkan vinkristin.[11]

Vinkristin disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat (FDA) pada bulan Juli 1963 dengan nama dagang Oncovin dan dipasarkan oleh Eli Lilly and Company. Obat ini awalnya dikembangkan oleh tim di Lilly Research Laboratories di Indianapolis, tempat ditunjukkan bahwa vinkristin menyembuhkan leukemia yang diinduksi secara artifisial pada tikus dan remisi leukemia akut pada anak-anak.[12]

Produksi vinkristin membutuhkan satu ton daun tapak dara kering untuk menghasilkan satu ons vinkristin. Tapak dara ditanam di sebuah peternakan di Texas.[13]

Kegunaan dalam medis

Vinkristin diberikan melalui infus intravena untuk digunakan dalam berbagai jenis regimen kemoterapi. Kegunaan utamanya adalah pada limfoma non-Hodgkin sebagai bagian dari regimen kemoterapi CHOP R-CVP, limfoma Hodgkin sebagai bagian dari MOPP, COPP, BEACOPP, atau regimen kemoterapi Stanford V yang kurang populer pada leukemia limfoblastik akut (ALL), dan dalam pengobatan untuk nefroblastoma serta regimen kemoterapi VDC-IE untuk Sarkoma Ewing. Obat ini juga digunakan untuk menginduksi remisi pada ALL dengan deksametason dan L-asparaginase, dan dalam kombinasi dengan prednison untuk mengobati leukemia anak. Vinkristin kadang-kadang digunakan sebagai imunosupresan, misalnya dalam mengobati purpura trombositopenik trombotik (TTP) atau purpura trombositopenik idiopatik kronis (ITP).[2]

Efek samping

Efek samping utama vinkristin adalah neuropati perifer akibat kemoterapi, hiponatremia, konstipasi, dan kebotakan.

Neuropati akibat vinkristin adalah efek samping utama yang membatasi dosis.[14] Neuropati perifer akibat kemoterapi bisa parah, dan mungkin menjadi alasan untuk mengurangi atau menghindari penggunaan vinkristin. Gejalanya adalah kesemutan yang progresif dan terus-menerus, nyeri, dan hipersensitivitas terhadap dingin, dimulai di tangan dan kaki dan terkadang memengaruhi lengan dan tungkai.[15] Salah satu gejala pertama neuropati perifer adalah foot drop: Seseorang dengan riwayat keluarga foot drop dan/atau penyakit Charcot-Marie-Tooth (CMT) harus menghindari vinkristin.[16] Sebuah studi tahun 2021 menunjukkan bahwa anakinra dapat mengurangi neuropati.[17][18]

Penyuntikan alkaloid vinka secara tidak sengaja ke dalam kanal tulang belakang (pemberian intratekal) sangat berbahaya, dengan tingkat kematian mendekati 100 persen. Literatur medis mendokumentasikan kasus kelumpuhan asenden akibat ensefalopati masif dan demielinasi saraf tulang belakang, disertai dengan nyeri yang tak tertahankan, yang hampir selalu menyebabkan kematian. Beberapa pasien berhasil bertahan hidup setelah intervensi agresif dan segera. Perawatan penyelamatan terdiri dari pembersihan cairan serebrospinal dan pemberian obat pelindung.[19] Anak-anak mungkin membaik setelah cedera ini. Seorang anak, yang dirawat secara agresif pada saat penyuntikan, pulih hampir sepenuhnya dengan hanya defisit neurologis ringan.[20] Serangkaian pemberian vinkristin intratekal yang tidak disengaja terjadi di Cina pada tahun 2007 ketika sejumlah besar sitarabin dan metotreksat (keduanya sering digunakan secara intratekal) yang diproduksi oleh perusahaan Shanghai Hualian ditemukan terkontaminasi dengan vinkristin.[21]

Penggunaan vinkristin secara berlebihan juga dapat menyebabkan resistansi obat melalui ekspresi berlebihan pompa p-glikoprotein (Pgp). Ada upaya untuk mengatasi resistensi dengan penambahan derivatif dan substituen pada molekul vinkristin.[22]

Mekanisme kerja

Vinkristin bekerja sebagian dengan mengikat protein tubulin, menghentikan dimer tubulin dari polimerisasi untuk membentuk mikrotubulus, menyebabkan sel tidak dapat memisahkan kromosomnya selama metafase.[23] Sel kemudian mengalami apoptosis.[24] Molekul vinkristin menghambat produksi dan pematangan leukosit.[25] Namun, sisi buruk vinkristin adalah ia tidak hanya memengaruhi pembelahan sel kanker. Ia memengaruhi semua jenis sel yang membelah dengan cepat, sehingga diperlukan untuk pemberian obat yang sangat spesifik.[26]

Kimia

Ekstraksi alami vinkristin dari tapak dara menghasilkan persentase rendemen kurang dari 0,0003%. Oleh karena itu, metode alternatif untuk memproduksi vinkristin sintetis sedang digunakan.[27] Vinkristin dibuat melalui penggabungan semi-sintesis alkaloid indol vindolina dan katarantina pada tanaman vinka.[28] Vinkristin kini juga dapat disintesis melalui teknik sintesis total yang dikontrol secara stereo yang mempertahankan stereokimia yang benar pada C18' dan C2'. Stereokimia absolut pada karbon ini bertanggung jawab atas aktivitas antikanker vinkristin.[27]

Enkapsulasi liposom vinkristin meningkatkan kemanjuran obat vinkristin sekaligus mengurangi neurotoksisitas yang terkait dengannya. Enkapsulasi liposom meningkatkan konsentrasi plasma vinkristin dan masa sirkulasi dalam tubuh, serta memungkinkan obat memasuki sel dengan lebih mudah.[29]

Dalam budaya masyarakat

Pemasok

Sampai saat ini, dua produsen obat generik menjadi pemasok vinkristin di Amerika Serikat, yakni Teva Pharmaceutical Industries dan Pfizer. Pada tahun 2019, Teva berhenti memproduksi vinkristin, sehingga Pfizer menjadi satu-satunya perusahaan yang memproduksi.[butuh rujukan] Teva telah mengatakan bahwa mereka akan memulai kembali produksi, dan berharap obat tersebut tersedia pada tahun 2020.[30]

Kekurangan

Pada bulan Oktober 2019, dilaporkan bahwa akan terjadi kekurangan; tidak ada pengganti yang memadai untuk mengobati kanker anak-anak.[31] Pada tahun 2022, kekurangan vinkristin terus berlanjut.[32]

Kontroversi

Bioprospeksi farmasi

Asal usul vinkristin diperdebatkan sebagai contoh bioprospeksi farmasi di bidang etnobotani dan etnomedis. Beberapa pihak menganggap tanaman tapak dara yang menjadi asal muasal vinkristin dan obat tradisionalnya, merupakan tanaman endemik Madagaskar dan Madagaskar tidak diberi royalti dari penjualan vinkristin.[33] Namun, tapak dara memiliki sejarah yang terdokumentasi dalam pengobatan tradisional di lokasi lain. Pada tahun 1963, peneliti Lilly mengakui bahwa tanaman tersebut digunakan di Brasil untuk mengobati pendarahan, penyakit kudis, sakit gigi, dan luka kronis; di Hindia Barat Britania Raya untuk mengobati tukak diabetes; serta di Filipina dan Afrika Selatan sebagai agen hipoglikemik oral – tetapi bukan sebagai pengobatan kanker.[34]

Tapak dara telah menjadi spesies kosmopolitan sejak sebelum Revolusi Industri dan penggunaan tanaman tersebut dalam pengobatan tradisional menunjukkan bioaktivitas umum untuk pengobatan diabetes, bukan kanker. Pada pertengahan abad kedelapan belas, ahli botani Judith Sumner mencatat kedatangan tapak dara di Chelsea Physic Garden, London, dari Jardin des Plantes di Paris. Tidak jelas bagaimana tanaman itu pertama kali tiba di Paris dan rincian asal-usulnya di Madagaskar di luar laporan pengangkutannya dari Madagaskar oleh penjelajah Eropa awal. Vinkristin awalnya didistribusikan dengan biaya pokok untuk meningkatkan aksesibilitas, meskipun kemudian beralih ke model nirlaba untuk memulihkan biaya produksi dan pengembangan. Menurut Michael Brown, vinkristin mungkin bukan contoh bioprospeksi farmasi yang rapih, tetapi ini menunjukkan bagaimana obat-obatan dengan sejarah penggunaan dalam pengobatan tradisional memiliki klaim kekayaan intelektual yang sulit untuk diurai.[35]

Vinkristin dan kebingungan dengan obat lain dalam administrasi

Vinkristin telah terlibat dalam sejumlah kesalahan medis. Beberapa contoh pemberian vinkristin yang tidak tepat setelah tertukar dengan obat lain, telah terjadi. Jika diberikan ke tulang belakang (intratekal), obat ini menyebabkan kelumpuhan dan biasanya kematian.

Pada tahun 2003, dua apoteker onkologi Australia merekomendasikan sebuah solusi. Prosedur yang disarankan adalah menyiapkan dan memberikan vinkristin dalam kantong mini bervolume kecil, bukan jarum suntik, sehingga secara fisik mencegah jarum suntik vinkristin secara tidak sengaja menempel pada jarum tulang belakang. Penerimaan terhadap prosedur yang lebih aman ini berjalan lambat.[36]

Penelitian

Pada tahun 2012, FDA menyetujui formulasi liposomal vinkristin yang diberi merek Marqibo.[37][38][39] Marqibo secara sukarela ditarik dari pasar AS pada bulan November 2021.[40]

Versi vinkristin yang terikat partikel nano sedang dikembangkan pada tahun 2014.[41]

Pada tahun 1995 dan 2006, ahli agronomi Madagaskar dan ahli ekologi politik Amerika Serikat mempelajari produksi tapak dara di sekitar Fort Dauphin dan Ambovombe serta ekspornya sebagai sumber alami alkaloid yang digunakan untuk membuat vinkristin, vinblastin, dan obat kanker alkaloid vinka lainnya. Penelitian mereka difokuskan pada pengumpulan akar dan daun tapak dara liar dari pinggir jalan dan ladang serta budidaya industrinya di lahan pertanian besar.[42][43][44]

Referensi

  1. ^ "NCI Drug Dictionary". NCI. 2011-02-02. Diarsipkan dari versi asli tanggal 8 December 2015. Diakses tanggal 28 November 2015. 
  2. ^ a b c d e Brayfield A, ed. (13 December 2013). "Vincristine". Martindale: The Complete Drug Reference. Pharmaceutical Press. Diarsipkan dari versi asli tanggal 8 April 2020. Diakses tanggal 15 April 2014. 
  3. ^ "Oncovin, Vincasar PFS (vincristine) dosing, indications, interactions, adverse effects, and more". Medscape Reference. WebMD. Diarsipkan dari versi asli tanggal 16 April 2014. Diakses tanggal 16 April 2014. 
  4. ^ a b "Vincristine Sulfate". The American Society of Health-System Pharmacists. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2015-01-02. Diakses tanggal Jan 2, 2015. 
  5. ^ Chotsampancharoen T, Sripornsawan P, Wongchanchailert M (5 December 2015). "Two Fatal Cases of Accidental Intrathecal Vincristine Administration: Learning from Death Events". Chemotherapy. 61 (2): 108–110. doi:10.1159/000441380. eISSN 1421-9794. PMID 26636546. 
  6. ^ a b Ravina E (2011). The evolution of drug discovery : from traditional medicines to modern drugs (edisi ke-1. Aufl.). Weinheim: Wiley-VCH. hlm. 157–159. ISBN 9783527326693. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2017-08-01. 
  7. ^ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771 alt=Dapat diakses gratis. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  8. ^ World Health Organization (2021). World Health Organization model list of essential medicines: 22nd list (2021). Geneva: World Health Organization. hdl:10665/345533 alt=Dapat diakses gratis. WHO/MHP/HPS/EML/2021.02. 
  9. ^ Mishra JN, Verma NK (March 2017). "A brief study on Catharanthus Roseus: A review" (PDF). International Journal of Research in Pharmacy and Pharmaceutical Sciences (dalam bahasa Inggris). 2 (2). ISSN 2455-698X – via ResearchGate. 
  10. ^ "Africa's gift to the world". Education in Chemistry (dalam bahasa Inggris). Diakses tanggal 2018-11-13. 
  11. ^ Johnson IS, Armstrong JG, Gorman M, Burnett JP (September 1963). "The Vinca Alkaloids: A New Class of Oncolytic Agents" (PDF). Cancer Research. 23 (8 Part 1): 1390–427. PMID 14070392. 
  12. ^ Johnson IS, Armstrong JG, Gorman M, Burnett JP (September 1963). "The Vinca Alkaloids: A New Class of Oncolytic Agents" (PDF). Cancer Research. 23 (8 Part 1): 1421. PMID 14070392. 
  13. ^ "Eli Lilly engineers developed a life-saving drug from the leaves of the periwinkle plant. – Treating Diabetes". Treating Diabetes. Diarsipkan dari versi asli tanggal 8 September 2017. Diakses tanggal 18 June 2017. 
  14. ^ van de Velde ME, Kaspers GL, Abbink FC, Wilhelm AJ, Ket JC, van den Berg MH (June 2017). "Vincristine-induced peripheral neuropathy in children with cancer: A systematic review". Critical Reviews in Oncology/Hematology. 114: 114–130. doi:10.1016/j.critrevonc.2017.04.004 alt=Dapat diakses gratis. PMID 28477739. 
  15. ^ del Pino BM (Feb 23, 2010). "Chemotherapy-induced Peripheral Neuropathy". NCI Cancer Bulletin. 7 (4): 6. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2011-12-11. 
  16. ^ Graf WD, Chance PF, Lensch MW, Eng LJ, Lipe HP, Bird TD (April 1996). "Severe vincristine neuropathy in Charcot-Marie-Tooth disease type 1A". Cancer. 77 (7): 1356–1362. doi:10.1002/(SICI)1097-0142(19960401)77:7<1356::AID-CNCR20>3.0.CO;2-#. PMID 8608515. 
  17. ^ Starobova H, Monteleone M, Adolphe C, Batoon L, Sandrock CJ, Tay B, et al. (May 2021). "Vincristine-induced peripheral neuropathy is driven by canonical NLRP3 activation and IL-1β release". The Journal of Experimental Medicine. 218 (5): e20201452. doi:10.1084/jem.20201452. PMC 7933984 alt=Dapat diakses gratis. PMID 33656514 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  18. ^ "Chemotherapy with fewer side effects may be on the way". University of Queensland. 15 March 2021. Diakses tanggal 15 March 2021. 
  19. ^ Qweider M, Gilsbach JM, Rohde V (March 2007). "Inadvertent intrathecal vincristine administration: a neurosurgical emergency. Case report". Journal of Neurosurgery. Spine. 6 (3): 280–3. doi:10.3171/spi.2007.6.3.280. PMID 17355029. 
  20. ^ Zaragoza MR, Ritchey ML, Walter A (January 1995). "Neurourologic consequences of accidental intrathecal vincristine: a case report". Medical and Pediatric Oncology. 24 (1): 61–2. doi:10.1002/mpo.2950240114. PMID 7968797. 
  21. ^ Hooker J, Bogdanich W (January 31, 2008). "Tainted Drugs Tied to Maker of Abortion Pill". New York Times. Diarsipkan dari versi asli tanggal March 26, 2017. 
  22. ^ Sears JE, Boger DL (March 2015). "Total synthesis of vinblastine, related natural products, and key analogues and development of inspired methodology suitable for the systematic study of their structure-function properties". Accounts of Chemical Research. 48 (3): 653–62. doi:10.1021/ar500400w. PMC 4363169 alt=Dapat diakses gratis. PMID 25586069. 
  23. ^ Anticancer Drugs Targeting Tubulin and Microtubules (dalam bahasa Inggris). Elsevier. 2015-01-01. ISBN 9780444626493. 
  24. ^ Jordan MA (January 2002). "Mechanism of action of antitumor drugs that interact with microtubules and tubulin". Current Medicinal Chemistry. Anti-Cancer Agents. 2 (1): 1–17. doi:10.2174/1568011023354290. PMID 12678749. 
  25. ^ Silverman JA, Deitcher SR (March 2013). "Marqibo (vincristine sulfate liposome injection) improves the pharmacokinetics and pharmacodynamics of vincristine". Cancer Chemotherapy and Pharmacology. 71 (3): 555–64. doi:10.1007/s00280-012-2042-4. PMC 3579462 alt=Dapat diakses gratis. PMID 23212117. 
  26. ^ Morris PG, Fornier MN (November 2008). "Microtubule active agents: beyond the taxane frontier". Clinical Cancer Research. 14 (22): 7167–72. doi:10.1158/1078-0432.ccr-08-0169. PMID 19010832. 
  27. ^ a b Kuboyama T, Yokoshima S, Tokuyama H, Fukuyama T (August 2004). "Stereocontrolled total synthesis of (+)-vincristine". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 101 (33): 11966–70. doi:10.1073/pnas.0401323101 alt=Dapat diakses gratis. PMC 514417 alt=Dapat diakses gratis. PMID 15141084. 
  28. ^ "Pharmacognosy of Vinca Alkaloids". January 2012. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2012-01-06. 
  29. ^ Waterhouse DN, Madden TD, Cullis PR, Bally MB, Mayer LD, Webb MS (2005). "Preparation, Characterization, and Biological Analysis of Liposomal Formulations of Vincristine". Liposomes. Methods in Enzymology. 391. hlm. 40–57. doi:10.1016/s0076-6879(05)91002-1. ISBN 9780121827960. PMID 15721373. 
  30. ^ Teva Pharmaceuticals (2019-11-13). "pic.twitter.com/gTY8Jga1kv". @TevaUSA. Diakses tanggal 2019-12-14. 
  31. ^ Rabin RC (14 October 2019). "Faced With a Drug Shortfall, Doctors Scramble to Treat Children With Cancer". The New York Times. Diakses tanggal 15 October 2019. 
  32. ^ "Medical Middlemen: Broken system making it harder for hospitals and patients to get some life-saving drugs". CBS News. 22 May 2022. 
  33. ^ Plotkin M (1993). Tales of a Shaman's Apprentice: An Ethnobotanist Searches for New Medicines in the Amazon Rain Forest. New York: Penguin Books. hlm. 15–16. 
  34. ^ Johnson IS, Armstrong JG, Gorman M, Burnett JP (September 1963). "The Vinca Alkaloids: A New Class of Oncolytic Agents" (PDF). Cancer Research. 23 (8 Part 1): 1391. PMID 14070392. 
  35. ^ Brown M (2003). Who Owns Native Culture. Cambridge: Harvard University Press. hlm. 136–38. 
  36. ^ Gilbar PJ (March 2020). "Inadvertent intrathecal administration of vincristine: Time to finally abolish the syringe". Journal of Oncology Pharmacy Practice. 26 (2): 263–266. doi:10.1177/1078155219880600 alt=Dapat diakses gratis. PMID 31707923. 
  37. ^ FDA press release Aug 9, 2012 Diarsipkan 2014-11-09 di Wayback Machine.
  38. ^ "Marqibo- vincristine sulfate kit". DailyMed. 17 January 2020. Diakses tanggal 9 June 2020. 
  39. ^ "Drug Approval Package: Marqibo (vincristine sulfate) NDA #202497". U.S. Food and Drug Administration (FDA). 3 September 2013. Diakses tanggal 9 June 2020. 
  40. ^ "Acrotech Biopharma LLC; Withdrawal of Approval of New Drug Application for MARQIBO (VinCRIStine Sulfate LIPOSOME Injection), 5 milligrams/5 milliliters". Federal Register. 2 May 2022. Diakses tanggal 19 June 2022. 
  41. ^ Bind Therapeutics conference call of Nov 6, 2014 Diarsipkan 2016-03-03 di Wayback Machine.
  42. ^ Andriamanalintsoa, Jean Joseph (1995). Contribution a l'etude de la producition de la pervenche de Madagascar ou Catharanthus roseus, Cas d' Ambovombe, d'Amboasary-sud, de Beloha et Tsihombe (PhD Dissertation) (dalam bahasa French). Antananarivo, Madagascar: Universityersité d'Antananarivo, Ecole Superieur des Sciences Agronomiques. 
  43. ^ Neimark, Benjamin (2009). "At the "Pharm" gate: The case study of the rosy periwinkle (Catharanthus roseus)". Industrial Heartlands of Nature: The Political Economy of Biological Prospecting in Madagascar (PhD Dissertation) (dalam bahasa English). New Brunswick: Rutgers, The State University of New Jersey. hlm. 70-112. doi:10.7282/T3WD40Q7. 
  44. ^ Neimark, Ben (2012). "Green grabbing at the 'pharm' gate: rosy periwinkle production in southern Madagascar". The Journal of Peasant Studies. 39 (2): 423-445. doi:10.1080/03066150.2012.666975. Diakses tanggal 14 July 2023. 

Pranala luar

A PHP Error was encountered

Severity: Notice

Message: Trying to get property of non-object

Filename: wikipedia/wikipediareadmore.php

Line Number: 5

A PHP Error was encountered

Severity: Notice

Message: Trying to get property of non-object

Filename: wikipedia/wikipediareadmore.php

Line Number: 70

 

A PHP Error was encountered

Severity: Notice

Message: Undefined index: HTTP_REFERER

Filename: controllers/ensiklopedia.php

Line Number: 41