Sitarabin

Sitarabin

Nama sistematis (IUPAC)
4-amino-1-[(2R,3S,4S,5R)-3,4-dihidroksi-5- (hidroksimetil)oksolan-2-il] pirimidin-2-ona
Data klinis
Nama dagang	Cytosar-U, Depocyt, dll
AHFS/Drugs.com	monograph
MedlinePlus	a682222
Kat. kehamilan	D(AU)
Status hukum	℞ Preskripsi saja
Rute	injeksi (infus, intratekal, atau subkutan)
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas	20% (oral)
Ikatan protein	13%
Metabolisme	Hati
Waktu paruh	bifasik: 10 menit, 1–3 jam
Ekskresi	Ginjal
Pengenal
Nomor CAS	147-94-4 Y
Kode ATC	L01BC01
PubChem	CID 6253
Ligan IUPHAR	4827
DrugBank	DB00987
ChemSpider	6017 Y
UNII	04079A1RDZ Y
KEGG	D00168 Y
ChEBI	CHEBI:28680 Y
ChEMBL	CHEMBL803 Y
Data kimia
Rumus	C9H13N3O5
InChI InChI=1S/C9H13N3O5/c10-5-1-2-12(9(16)11-5)8-7(15)6(14)4(3-13)17-8/h1-2,4,6-8,13-15H,3H2,(H2,10,11,16)/t4-,6-,7+,8-/m1/s1 Y Key:UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Y

Sitarabin, juga dikenal sebagai sitosin arabinosida (ara-C), adalah obat kemoterapi yang digunakan untuk mengobati leukemia mieloid akut (AML), leukemia limfositik akut (ALL), leukemia mielogenus kronis (CML), dan limfoma non-Hodgkin. Obat ini diberikan melalui suntikan ke dalam vena, suntikan ke bawah kulit, atau ke dalam cairan serebrospinal. Ada formulasi liposomal yang memiliki bukti sementara tentang hasil yang lebih baik pada limfoma yang melibatkan meningen.^[1]

Efek samping yang umum termasuk supresi sumsum tulang, muntah, diare, masalah hati, ruam, pembentukan tukak di mulut, dan pendarahan. Efek samping serius lainnya termasuk kehilangan kesadaran, penyakit paru-paru, dan reaksi alergi. Penggunaan selama kehamilan dapat membahayakan bayi.^[1] Sitarabin termasuk dalam keluarga obat antimetabolit dan analog nukleosida.^[2] Obat ini bekerja dengan menghalangi fungsi DNA polimerase.^[1]

Sitarabin dipatenkan pada tahun 1960 dan disetujui untuk penggunaan medis pada tahun 1969.^[3] Obat ini masuk dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.^[4]

Isolasi nukleotida yang mengandung arabinosa dari spons laut Karibia Cryptotheca crypta (sekarang Tectitethya crypta) bersama dengan kesadaran bahwa senyawa ini dapat bertindak sebagai terminator rantai sintesis DNA menyebabkan eksplorasi nukleotida baru ini sebagai terapi antikanker yang potensial.^[5] Sitarabin pertama kali disintesis pada tahun 1959 oleh Richard Walwick, Walden Roberts, dan Charles Dekker di Universitas California, Berkeley.^[6]

Sitarabin terutama digunakan dalam pengobatan leukemia mieloid akut, leukemia limfositik akut (ALL) dan limfoma,^[7] di mana ia merupakan tulang punggung kemoterapi induksi.

Sitarabin juga memiliki aktivitas antivirus, dan telah digunakan untuk pengobatan infeksi virus herpes umum. Namun, sitarabin tidak terlalu selektif dalam pengaturan ini dan menyebabkan penekanan sumsum tulang dan efek samping berat lainnya. Oleh karena itu, ara-C bukanlah agen antivirus yang berguna pada manusia karena profil toksiknya.^[8]

Sitarabin juga digunakan dalam studi sistem saraf untuk mengendalikan proliferasi sel neuroglia dalam kultur, jumlah sel neuroglia memiliki dampak penting pada neuron.^{[butuh rujukan]} Baru-baru ini, sitarabin dilaporkan meningkatkan diferensiasi neuron yang kuat dan persisten dalam garis sel mirip neuron motorik NSC-34. Sitarabin bersifat permisif, tidak diperlukan, dan sebagian besar ireversibel dalam mempersiapkan sel NSC-34 untuk inisiasi dan regenerasi neurit setelah pemindahan mekanis.^[9]

Toksisitas seperti pankreatitis, leukopenia, trombositopenia, anemia, gangguan gastrointestinal, stomatitis, konjungtivitis, pneumonitis, demam, dermatitis, dan eritrodisestesia palmar-plantar. Jarang terjadi, mielopati telah dilaporkan setelah pemberian Ara-C intratekal dosis tinggi atau sering.^[10]

Untuk mencegah efek samping dan meningkatkan efisiensi terapi, berbagai turunan obat ini (termasuk asam amino, peptida, asam lemak, dan fosfat) telah dievaluasi, serta berbagai sistem penghantaran.^[11]

Sitosin arabinosida menggabungkan basa sitosina dengan gula arabinosa. Ini adalah agen antimetabolik dengan nama kimia 1β-arabinofuranosilsitosin. Spons tertentu, tempat senyawa serupa awalnya ditemukan, menggunakan gula arabinosida untuk pertahanan kimia.^[12] Sitosin arabinosida cukup mirip dengan deoksisitosin manusia untuk dimasukkan ke dalam DNA manusia, tetapi cukup berbeda sehingga membunuh sel. Sitosin arabinosida mengganggu sintesis DNA. Cara kerjanya adalah karena konversi cepatnya menjadi sitosin arabinosida trifosfat, yang merusak DNA saat siklus sel berada pada fase S (sintesis DNA). Oleh karena itu, sel yang membelah dengan cepat, yang membutuhkan replikasi DNA untuk mitosis, paling terpengaruh. Sitosin arabinosida juga menghambat DNA^[13] dan RNA polimerase dan enzim nukleotida reduktase yang diperlukan untuk sintesis DNA. Sitarabin adalah yang pertama dari serangkaian obat kanker yang mengubah komponen gula nukleosida. Obat kanker lainnya memodifikasi basa tersebut.^[14]

Sitarabin sering diberikan melalui infus intravena berkelanjutan, yang mengikuti eliminasi bifasik – laju pembersihan awal yang cepat diikuti oleh laju analog yang lebih lambat.^[15] Sitarabin diangkut ke dalam sel terutama oleh hENT-1.^[16]

Beberapa mekanisme resistensi telah dilaporkan.^[17] Sitarabin dengan cepat dideaminasi oleh sitidina deaminase dalam serum menjadi turunan urasil yang tidak aktif. Sitarabin-5'-monofosfat dideaminasi oleh deoksisitidilat deaminase, yang menghasilkan analog uridin-5'-monofosfat yang tidak aktif.^[18] Sitarabin-5'-trifosfat adalah substrat untuk SAMHD1.^[19] Lebih jauh, SAMHD1 telah terbukti membatasi kemanjuran sitarabin pada pasien.^[20]

Ketika digunakan sebagai antivirus, sitarabin-5'-trifosfat berfungsi dengan menghambat sintesis DNA virus.^[21]

Pada tikus, Ara-CTP (sitarabin-5'-trifosfat) menghambat konsolidasi memori, tetapi tidak memori jangka pendek, dari peristiwa pengkondisian rasa takut kontekstual. Penghambatan konsolidasi memori diusulkan terjadi karena penghambatan oleh Ara-CTP pada jalur penyambungan ujung DNA nonhomolog.^[22]

Berikut merupakan merek sitarabin.^[23]

• Cytosar-U
• Tarabine PFS (Pfizer)
• Depocyt (formulasi liposomal yang tahan lama)
• AraC