Vinblastin

Vinblastin
Nama sistematis (IUPAC)
dimetil (2β,3β,4β,5α,12β,19α)-15-[(5S,9S)-5-etil-5-hidroksi-9-(metoksikarbonil)-1,4,5,6,7,8,9,10-oktahidro-2H-3,7-metanoazasikloundesino[5,4-b]indol- 9-il]-3-hidroksi-16-metoksi-1-metil-6,7-didehidroaspidospermidina-3,4-dikarboksilat
Data klinis
Nama dagang Velban, Velbe, dll
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a682848
Data lisensi US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan D(AU)
Status hukum Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞-only (CA) POM (UK) ℞-only (US) ℞ Preskripsi saja
Rute intravena
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas n/a
Metabolisme Hati (CYP3A4-dimediasi)
Waktu paruh 24,8 jam (terminal)
Ekskresi Saluran empedu dan ginjal
Pengenal
Nomor CAS 865-21-4 YaY
Kode ATC L01CA01
PubChem CID 241903
DrugBank DB00570
ChemSpider 211446 YaY
UNII 5V9KLZ54CY YaY
KEGG D08675 YaY
ChEBI CHEBI:27375 YaY
ChEMBL CHEMBL159 N
NIAID ChemDB AIDSNO:002673
Sinonim vinkaleukoblastin
Data kimia
Rumus C46H58N4O9 
SMILES eMolecules & PubChem

  • InChI=1S/C46H58N4O9/c1-8-42(54)23-28-24-45(40(52)57-6,36-30(15-19-49(25-28)26-42)29-13-10-11-14-33(29)47-36)32-21-31-34(22-35(32)56-5)48(4)38-44(31)17-20-50-18-12-16-43(9-2,37(44)50)39(59-27(3)51)46(38,55)41(53)58-7/h10-14,16,21-22,28,37-39,47,54-55H,8-9,15,17-20,23-26H2,1-7H3/t28-,37+,38-,39-,42+,43-,44-,45+,46+/m1/s1 YaY
    Key:JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N YaY

Vinblastin (VBL) merupakan obat kemoterapi, biasanya digunakan bersama obat lain untuk mengobati sejumlah jenis kanker. Ini termasuk limfoma Hodgkin, kanker paru-paru non-sel kecil, kanker kandung kemih, tumor otak, melanoma, dan kanker testis. Obat ini diberikan melalui suntikan ke pembuluh darah.[1]

Kebanyakan orang mengalami beberapa efek samping. Umumnya menyebabkan perubahan sensasi, sembelit, lemas, kehilangan nafsu makan, dan sakit kepala. Efek samping yang parah termasuk jumlah sel darah rendah dan dispnea. Obat ini tidak boleh diberikan kepada orang yang sedang mengalami infeksi bakteri. Penggunaan selama kehamilan kemungkinan besar akan membahayakan bayi. Vinblastin bekerja dengan menghalangi pembelahan sel.[1]

Vinblastin diasingkan pada tahun 1958.[2] Contoh obat herbal alami yang telah dikembangkan menjadi obat konvensional, vinblastin awalnya diperoleh dari tapak dara.[3] Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.[4]

Sejarah

Vinblastin pertama kali diisolasi oleh Robert Noble dan Charles Thomas Beer di Universitas Western Ontario dari tapak dara. Kegunaan Vinblastin sebagai agen kemoterapi pertama kali diketahui dari efeknya pada tubuh ketika ekstrak tanaman disuntikkan pada kelinci untuk mempelajari efek anti-diabetes dari tanaman tersebut. (Teh yang terbuat dari tumbuhan tersebut merupakan obat tradisional untuk diabetes.) Kelinci mati karena infeksi bakteri, karena penurunan jumlah sel darah putih, sehingga ada hipotesis bahwa vinblastin mungkin efektif melawan kanker sel darah putih seperti limfoma.[5] Obat ini disetujui oleh FDA pada tahun 1965.[6]

Kegunaan dalam medis

Vinblastin adalah komponen dari sejumlah regimen kemoterapi, termasuk ABVD untuk limfoma Hodgkin, dan bersama dengan metotreksat dalam pengobatan fibromatosis agresif (tumor desmoid).[7][8] Obat ini juga digunakan untuk mengobati histiositosis sesuai dengan protokol yang ditetapkan oleh Histiocytosis Association.

Efek samping

Efek samping vinblastin termasuk rambut rontok, hilangnya sel darah putih dan trombosit darah, masalah pencernaan, tekanan darah tinggi, keringat berlebih, depresi, kram otot, vertigo, dan sakit kepala.[9][1] Sebagai bahan yang bersifat vesikan, vinblastin dapat menyebabkan kerusakan jaringan yang luas dan melepuh jika keluar dari vena karena pemberian yang tidak tepat.[10]

Farmakologi

Vinblastine adalah alkaloid vinka[11][2][12] dan analog kimia vinkristin.[13][14] Ia mengikat tubulin, sehingga menghambat perakitan mikrotubulus.[6] Perawatan vinblastin menyebabkan penghentian siklus sel spesifik fase M dengan mengganggu perakitan mikrotubulus dan pembentukan pemintal mitosis dan kinetokor yang tepat, yang masing-masing diperlukan untuk pemisahan kromosom selama anafase mitosis. Toksisitas termasuk penekanan sumsum tulang (yang membatasi dosis), toksisitas saluran pencernaan, aktivitas vesikan yang kuat (pembentuk lepuh), dan cedera ekstravasasi (membentuk ulkus yang dalam). Parakristal vinblastin mungkin terdiri dari tubulin atau mikrotubulus yang tidak terpolimerisasi dan dikemas rapat.[15]

Vinblastin dilaporkan menjadi komponen efektif dari regimen kemoterapi tertentu, terutama bila digunakan dengan bleomisin dan metotreksat dalam kemoterapi VBM untuk limfoma Hodgkin Stadium IA atau IIA. Dimasukkannya vinblastin memungkinkan dosis bleomisin yang lebih rendah dan mengurangi toksisitas keseluruhan dengan periode istirahat yang lebih lama di antara siklus kemoterapi.[16]

Mekanisme kerja

Kompleks tubulin dan vinblastin. Vinblastin ditampilkan dengan warna kuning.

Obat pengganggu mikrotubulus seperti vinblastin, kolsemid, dan nokodazol telah dilaporkan bekerja melalui dua mekanisme.[17] Pada konsentrasi yang sangat rendah mereka menekan dinamika mikrotubulus dan pada konsentrasi yang lebih tinggi mereka mengurangi massa polimer mikrotubulus. Temuan terbaru menunjukkan bahwa mereka juga menghasilkan fragmen mikrotubulus dengan menstimulasi pelepasan mikrotubulus dari pusat pengorganisasiannya. Studi dosis-respons lebih lanjut menunjukkan bahwa peningkatan pelepasan mikrotubulus dari kutub spindel berkorelasi paling baik dengan sitotoksisitas.[18] Namun penelitian mengenai mekanisme ini masih berlangsung karena penelitian terbaru juga menunjukkan vinblastin menginduksi apoptosis yang tidak bergantung pada fase pada leukemia tertentu.[19]

Farmakokinetik

Vinblastin tampaknya merupakan obat selektif perifer karena terbatasnya serapan otak yang disebabkan oleh pengikatan pada P-glikoprotein.[20][21]

Isolasi dan sintesis

Vinblastin dapat diisolasi dari tapak dara (Catharanthus roseus), satu-satunya produsen biologisnya yang diketahui,[22] bersama dengan beberapa prekursornya yakni katarantin dan vindolin. Ekstraksi mahal dan hasil vinblastin serta prekursornya rendah, meskipun prosedur untuk isolasi cepat dengan hasil lebih baik menghindari oksidasi otomatis telah dikembangkan. Sintesis enantioselektif telah menjadi perhatian besar dalam beberapa tahun terakhir, karena campuran isomer alami bukanlah sumber ekonomis untuk stereokimia C16'S, C14'R yang diperlukan dari vinblastin yang aktif secara biologis. Awalnya, pendekatan ini bergantung pada epoksidasi Sharpless enantioselektif, yang menetapkan stereokimia pada C20. Konfigurasi yang diinginkan di sekitar C16 dan C14 kemudian dapat diperbaiki pada langkah berikutnya. Dalam jalur ini, vinblastin dibangun melalui serangkaian reaksi siklisasi dan penggandengan yang menciptakan stereokimia yang diperlukan. Hasil keseluruhan mungkin mencapai 22%, yang menjadikan pendekatan sintetik ini lebih menarik dibandingkan ekstraksi dari sumber alami, yang hasil keseluruhannya sekitar 10%.[23] Stereokimia dikontrol melalui campuran bahan kiral (katalis tak tajam), dan kondisi reaksi (suhu, dan bahan awal enantiopure terpilih).[24] Karena sulitnya pengendalian stereokimia dalam proses sintetik total, metode semi-sintetik lainnya dari prekursor katarantin dan vindolin terus dikembangkan.[25]

Referensi

  1. ^ a b c "Vinblastine Sulfate". The American Society of Health-System Pharmacists. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2 January 2015. Diakses tanggal 2 January 2015. 
  2. ^ a b Ravina E (2011). The evolution of drug discovery : from traditional medicines to modern drugs (edisi ke-1. Aufl.). Weinheim: Wiley-VCH. hlm. 157. ISBN 9783527326693. Diarsipkan dari versi asli tanggal 1 August 2017. 
  3. ^ Liljefors T, Krogsgaard-Larsen P, Madsen U (2002). Textbook of Drug Design and Discovery (edisi ke-Third). CRC Press. hlm. 550. ISBN 9780415282888. Diarsipkan dari versi asli tanggal 20 December 2016. 
  4. ^ World Health Organization (2023). The selection and use of essential medicines 2023: web annex A: World Health Organization model list of essential medicines: 23rd list (2023). Geneva: World Health Organization. hdl:10665/371090 alt=Dapat diakses gratis. WHO/MHP/HPS/EML/2023.02. 
  5. ^ Noble RL, Beer CT, Cutts JH (December 1958). "Role of chance observations in chemotherapy: Vinca rosea". Annals of the New York Academy of Sciences. 76 (3): 882–894. Bibcode:1958NYASA..76..882N. doi:10.1111/j.1749-6632.1958.tb54906.x. PMID 13627916. 
  6. ^ a b Altmann KH (2009). "Preclinical Pharmacology and Structure-Activity Studies of Epothilones". Dalam Mulzer JH. The Epothilones: An Outstanding Family of Anti-Tumor Agents: From Soil to the Clinic. Springer Science & Business Media. hlm. 157–220. ISBN 9783211782071. Diarsipkan dari versi asli tanggal 11 September 2017. 
  7. ^ Rueda Domínguez A, Márquez A, Gumá J, Llanos M, Herrero J, de Las Nieves MA, Miramón J, Alba E (December 2004). "Treatment of stage I and II Hodgkin's lymphoma with ABVD chemotherapy: results after 7 years of a prospective study". Annals of Oncology. 15 (12): 1798–1804. doi:10.1093/annonc/mdh465 alt=Dapat diakses gratis. PMID 15550585. 
  8. ^ Lee YS, Joo MW, Shin SH, Hong S, Chung YG (January 2024). "Current Treatment Concepts for Extra-Abdominal Desmoid-Type Fibromatosis: A Narrative Review". Cancers. 16 (2): 273. doi:10.3390/cancers16020273 alt=Dapat diakses gratis. PMC 10813957 alt=Dapat diakses gratis Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 38254764 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
  9. ^ "Vinblastine sulfate- vinblastine sulfate injection". DailyMed. 31 December 2019. Diakses tanggal 15 April 2020. 
  10. ^ "Vinblastine". Chemocare. Diakses tanggal 12 November 2021. 
  11. ^ van Der Heijden R, Jacobs DI, Snoeijer W, Hallard D, Verpoorte R (March 2004). "The Catharanthus alkaloids: pharmacognosy and biotechnology". Current Medicinal Chemistry. 11 (5): 607–628. doi:10.2174/0929867043455846. PMID 15032608. 
  12. ^ Cooper R, Deakin JJ (2016). "Africa's gift to the world". Botanical Miracles: Chemistry of Plants That Changed the World. CRC Press. hlm. 46–51. ISBN 9781498704304. Diarsipkan dari versi asli tanggal 1 August 2017. 
  13. ^ Keglevich P, Hazai L, Kalaus G, Szántay C (May 2012). "Modifications on the basic skeletons of vinblastine and vincristine". Molecules. 17 (5): 5893–5914. doi:10.3390/molecules17055893 alt=Dapat diakses gratis. PMC 6268133 alt=Dapat diakses gratis. PMID 22609781. 
  14. ^ Sears JE, Boger DL (March 2015). "Total synthesis of vinblastine, related natural products, and key analogues and development of inspired methodology suitable for the systematic study of their structure-function properties". Accounts of Chemical Research. 48 (3): 653–662. doi:10.1021/ar500400w. PMC 4363169 alt=Dapat diakses gratis. PMID 25586069. 
  15. ^ Starling D (January 1976). "Two ultrastructurally distinct tubulin paracrystals induced in sea-urchin eggs by vinblastine sulphate" (PDF). Journal of Cell Science. 20 (1): 79–89. doi:10.1242/jcs.20.1.79. PMID 942954. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 13 January 2014. 
  16. ^ Gobbi PG, Broglia C, Merli F, Dell'Olio M, Stelitano C, Iannitto E, Federico M, Bertè R, Luisi D, Molica S, Cavalli C, Dezza L, Ascari E (December 2003). "Vinblastine, bleomycin, and methotrexate chemotherapy plus irradiation for patients with early-stage, favorable Hodgkin lymphoma: the experience of the Gruppo Italiano Studio Linfomi". Cancer. 98 (11): 2393–2401. doi:10.1002/cncr.11807. hdl:11380/4847 alt=Dapat diakses gratis. PMID 14635074. 
  17. ^ Jordan MA, Wilson L (April 2004). "Microtubules as a target for anticancer drugs". Nature Reviews. Cancer. 4 (4): 253–265. doi:10.1038/nrc1317. PMID 15057285. 
  18. ^ Yang H, Ganguly A, Cabral F (October 2010). "Inhibition of cell migration and cell division correlates with distinct effects of microtubule inhibiting drugs". The Journal of Biological Chemistry. 285 (42): 32242–32250. doi:10.1074/jbc.M110.160820 alt=Dapat diakses gratis. PMC 2952225 alt=Dapat diakses gratis. PMID 20696757. 
  19. ^ Salerni BL, Bates DJ, Albershardt TC, Lowrey CH, Eastman A (April 2010). "Vinblastine induces acute, cell cycle phase-independent apoptosis in some leukemias and lymphomas and can induce acute apoptosis in others when Mcl-1 is suppressed". Molecular Cancer Therapeutics. 9 (4): 791–802. doi:10.1158/1535-7163.MCT-10-0028. PMC 2852489 alt=Dapat diakses gratis. PMID 20371726. 
  20. ^ Schinkel AH (April 1999). "P-Glycoprotein, a gatekeeper in the blood-brain barrier". Adv Drug Deliv Rev. 36 (2–3): 179–194. doi:10.1016/s0169-409x(98)00085-4. PMID 10837715. 
  21. ^ Tsuji A (October 1998). "P-glycoprotein-mediated efflux transport of anticancer drugs at the blood-brain barrier". Ther Drug Monit. 20 (5): 588–90. doi:10.1097/00007691-199810000-00024. PMID 9780140. 
  22. ^ Zhu J, Wang M, Wen W, Yu R (January 2015). "Biosynthesis and regulation of terpenoid indole alkaloids in Catharanthus roseus". Pharmacognosy Reviews. 9 (17): 24–28. doi:10.4103/0973-7847.156323 alt=Dapat diakses gratis. PMC 4441158 alt=Dapat diakses gratis. PMID 26009689. 
  23. ^ Kuehne ME, Matson PA, Bornmann WG (1991). "Enantioselective Syntheses of Vinblastine, Leurosidine, Vincovaline, and 20'-epi-Vincovaline". Journal of Organic Chemistry. 56 (2): 513–528. doi:10.1021/jo00002a008. 
  24. ^ Yokoshima S, Tokuyama H, Fukuyama T (2009). "Total Synthesis of (+)-Vinblastine: Control of the Stereochemistry at C18′". The Chemical Record. 10 (2): 101–118. doi:10.1002/tcr.200900025. PMID 20394103. 
  25. ^ Verma A, Laakso I, Seppänen-Laakso T, Huhtikangas A, Riekkola ML (July 2007). "A simplified procedure for indole alkaloid extraction from Catharanthus roseus combined with a semi-synthetic production process for vinblastine". Molecules. 12 (7): 1307–1315. doi:10.3390/12071307 alt=Dapat diakses gratis. PMC 6149338 alt=Dapat diakses gratis. PMID 17909486.