Pada 31 Maret 2000, Paus Yohanes Paulus II mengangkatnya sebagai Uskup San Cristóbal de las Casas.[3] Ia menggantikan Uskup Samuel Ruiz García, seorang progresif sosial yang membela hak-hak masyarakat adat dan pemberontak Zapatista. Arizmendi secara konsisten membela Ruiz dari banyak pengkritiknya. Arizmendi memiliki reputasi sebagai orang yang konservatif secara teologis tetapi progresif secara sosial.[4]
Pada 2012, ia mengumumkan bahwa ia akan berupaya untuk menerjemahkan Misa Katolik dan Alkitab ke dalam bahasa Nahuatl.[5]
Pada 1 Mei 2015, Arizmendi mengajukan pengunduran dirinya kepada Paus Fransiskus, tetapi ia diminta untuk tetap tinggal.[6] Pengunduran dirinya diterima pada 3 November 2017.[7]
Pada 25 Oktober 2020, Paus Fransiskus mengumumkan bahwa ia akan menaikkannya ke pangkat kardinal pada konsistori yang dijadwalkan akan digelar pada 28 November 2020.[8] Pada konsistori itu, Paus Fransiskus mengangkatnya menjadi Kardinal-Imam San Luigi Maria Grignion de Montfort.[9] Arizmendi mengambil alih gereja titulernya tersebut pada keesokan harinya.[10]
