Jabatan politik pertama Fairbanks ialah Senator AS pada tahun 1896 - setelah menyampaikan pidato dalam konvensi Partai Republikan yang mencalonkan William McKinley sebagai presiden. Selama 8 tahun di Senat AS, Fairbanks bertindak selaku penasihat utama Presiden McKinley dalam Perang Amerika-Spanyol dan saat itu ia menjabat Ketua Komite Senat bidang Imigrasi dan Komite bidang Bangunan Publik dan Prasarana. Pada tahun 1898, Fairbanks diangkat sebagai anggota komite bersama Amerika Serikat - Inggris yang bertemu di Quebec, Kanada, untuk menanggapi permasalahan pihak Kanada.
Fairbanks menjadi Wakil Presiden ke 26 mendampingi Theodore Roosevelt pada tahun 1904. Diselimuti kejutan, Roosevelt memilih William Howard Taft sebagai pengganti Fairbanks empat tahun kemudian, yang membuat Fairbanks kembali ke dunia pengacara.
Pada tahun 1916, Fairbanks mencoba lagi dalam pencalonan presiden Partai Republikan namun gagal. Meskipun gagal, ia tetap terpilih untuk mendampingi Charles Hughes. Dalam pemilihan presiden di bulan November 1916 itu, pasangan Hughes-Fairbanks kalah tipis dari pasangan Woodrow Wilson - Thomas Marshall. Meskipun gagal, patut dicatat pula bahwa Fairbanks adalah mantan Wakil Presiden kedua yang dinominasikan dalam posisi sama (Orang lainnya ialah Adlai Stevenson pada tahun 1900). Setelah pensiun dari jabatan politik, ia kembali menjadi pengacara di Indianapolis.
Fairbanks meninggal dunia pada tanggal 4 Juni1918 di Indianapolis dan dimakamkan di Crown Hill.
