Keluarganya kemudian pindah dari Fultonham, Ohio ke Indiana pada tahun 1820. Pamannya, William Hendricks, adalah Gubernur Indiana (periode 1822-1825). Thomas Hendricks lulus dari Hannover College tahun 1841 dan menjadi pengacara tahun 1843, membuka praktik hukum di Shelbyville, Indiana. Ia juga pernah menjadi anggota DPR Indiana (1848) dan terpilih sebagai anggota Kongres AS (Demokrat, tahun 1851-1855). Di DPR AS, Hendricks sempat menjabat Ketua Komite. Ia gagal dalam pencalonan masa tugas berikutnya.
Setelah jabatan di Kongres selesai, Hendricks menjadi pengawas di Kantor Agraria (General Land Office, tahun 1855 - 1859). Ia tidak berhasil dalam pencalonan gubernur Indiana tahun 1860. akhirnya ia pindah ke Indianapolis dan membuka kantor pengacara di sana. Tahun 1863-1869, ia menjadi Senator AS. Lalu ia terpilih sebagai Gubernur Indiana (tahun 1873-1877).
Karena calon Demokrat, Horace Greeley, meninggal dunia setelah pemungutan suara calon presiden tahun 1872, Hendricks memperoleh 42 suara (electoral votes) yang sebelumnya dimiliki oleh Greeley. Hendricks juga gagal dalam pencalonan wakil presiden bersama calon presiden Samuel Tilden tahun 1876. Pada tahun 1884, ia maju lagi dalam pemilu presiden dan terpilih sebagai Wakil Presiden ke 21 mendampingi Presiden Grover Cleveland. Hendricks menjabat sejak tanggal 4 Maret - 25 November 1885 di mana ia meninggal dunia di Indianapolis. Suami dari Eliza C Morgan Hendricks ini dimakamkan di Crown Hill Cemetery. Jabatan Wakil Presiden AS kosong sampai Levi Morton terpilih pada tahun 1889.
