Wallace lahir di keluarga KristenPresbyterian namun meninggalkan keyakinannya itu sambil mempelajari agama dan kepercayaan lain. Ia akhirnya memilih Kristen Episkopal. Ada kabar lain yang menyebutkan ia juga tertarik dengan mistik dan kepercayaan alternatif lain.
Presiden Franklin Roosevelt mengangkat Wallace sebagai Menteri Pertanian pada tahun 1933. Uniknya, ayah Henry, yaitu Henry Cantwell Wallace, pernah menjadi Menteri Pertanian pada tahun 1921-1924.
Sebenarnya Wallace adalah Republikanliberal namun ia mendukung program New Deal Presiden Roosevelt. Setelah itu ia bergabung dengan Partai Demokrat. Wallace menjabat Menteri Pertanian sampai tahun 1940 di mana ia mundur untuk mendampingi Roosevelt sebagai calon wakil presiden. Selain jabatan Wapres, Wallace juga ditunjuk sebagai Ketua Badan Perekonomian Perang (Board of Economic Warfare) dan Badan Alokasi Prioritas Suplai pada tahun 1941. Kedua posisi ini sangat penting bersamaan dengan keterlibatan Amerika Serikat dalam Perang Dunia II.
Pada tahun 1944, Presiden Roosevelt mulai mengalami sakit serius sehingga timbul dugaan bahwa Wallace akan menggantikannya. Namun sikap politik Wallace yang cenderung ke kiri-kirian mengkhawatirkan pendukung Wallace. Dalam pemilihan tahun 1944, Partai Demokrat mengganti pencalonan Wallace dengan Harry S. Truman. Roosevelt tetap menghargai Wallace dengan menunjuknya sebagai Menteri Perdagangan (Maret1945-September1946). Wallace diberhentikan oleh Presiden Truman.
Wallace terkenal dengan sikap oposisi terhadap kebijakan Presiden Truman. Ia mengkritik program kebijakan luar negeri Truman yang agresif (hawkish policy) lewat majalah The New Republic.