Бета-гідрокси-3-метилфентаніл

Бета-гідрокси-3-метилфентаніл
Систематична назва (IUPAC)
N-[1-(2-hydroxy-2-phenylethyl)-3-methylpiperidin-4-yl]-N-phenylpropanamide
Ідентифікатори
Номер CAS 78995-14-9
Код ATC ?
PubChem 62279
DrugBank DB01570
Хімічні дані
Формула C23H30N2O2 
Мол. маса 366,505 г/моль
SMILES eMolecules & PubChem
Фармакокінетичні дані
Біодоступність ?
Метаболізм ?
Період напіврозпаду ?
Виділення ?
Терапевтичні застереження
Кат. вагітності

?

Лег. статус

Class A (UK) Schedule I (US)

Шляхи введення ?

Бета-гідрокси-3-метилфентаніл (англ. β-hydroxy-3-methylfentanyl, також Охмефентаніл, RTI-4614-4, ОМФ)[1] — надзвичайно потужний опіоїдний анальгетик, який є селективним агоністом μ-опіатних рецепторів.[2][3]

Існує 8 можливих стереоізомерів β-гідрокси-3-метилфентанілу. Ці стереоізомери є одними з найпотужніших відомих агоністів μ-опіатних рецепторів, порівнянних із надпотужними опіоїдами, такими як карфентаніл і еторфін, які легально використовуються лише для заспокоєння великих тварин, таких як слони, у ветеринарії. У дослідженнях на мишах найактивніший стереоізомер, 3R,4S,βS-охмефентаніл, був у 28 разів сильнішим як знеболювальний засіб, ніж фентаніл, з якого його отримують, і в 6300 разів сильніше, ніж морфін.[4][5][6][7] Бета-гідрокси-3-метилфентаніл має 3 стереогенні центри та 8 м стереоізомерів, які позначаютьсяя F9201–F9208. Дослідники вивчають різні фармацевтичні властивості цих ізомерів.[8] 4″-фторовий аналог (тобто заміщений у фенетиловому кільці) ізомеру 3R,4S,βS-омефентанілу є одним із найпотужніших агоністів опіатних рецепторів, які були виявлені, який має анальгетичну дію приблизно в 18 тисяч разів більшу, ніж у морфіну.[9] Інші аналоги з активністю, вищою, ніж у самого β-гідрокси-3-метилфентанілу, включають 2'-фторпохідні (тобто заміщені на аніліновому фенільному кільці) і похідні, де N-пропіонільну групу було замінено на N-метоксиацетильну або 2-фурамідну групи. або карбоетоксигрупа додається до 4-го положення піперидинового кільця. Про останній з них повідомлено, що він у 30 тисяч разів сильніший за морфін.[10]

Побічні ефекти аналогів фентанілу подібні до побічних ефектів самого фентанілу, та включають свербіж, нудоту та потенційно небезпечне для життя пригнічення дихання. Деякі автори оглядів у журналах стверджують, що аналоги фентанілу стали причиною смерті сотень людей по всій Європі та колишніх радянських республіках, після останнього відновлення їх використання в Естонії на початку 2000-х років.[11]

Хімічна структура фентанілу була використана як основа в сучасній хімії для відкриття та класифікаціїи багатьох нових аналогів фентанілу, які іноді називають «фенталогами».
Молекулярна структура 4 із 8 ізомерів охмефентанілу
Молекулярна структура всіх 8 ізомерів охмефентанілу

Синтез

Схема синтезу охмефентанілу
Схема синтезу охмефентанілу

Примітки

  1. ↑ Rothman RB, Xu H, Seggel M, Jacobson AE, Rice KC, Brine GA, Carroll FI (квітень 1991). RTI-4614-4: an analog of (+)-cis-3-methylfentanyl with a 27,000-fold binding selectivity for mu versus delta opioid binding sites. Life Sciences. 48 (23): PL111—PL116. doi:10.1016/0024-3205(91)90346-D. PMID 1646357. (англ.)
  2. ↑ Brine GA, Stark PA, Liu Y, Carroll FI, Singh P, Xu H, Rothman RB (квітень 1995). Enantiomers of diastereomeric cis-N-[1-(2-hydroxy-2-phenylethyl)- 3-methyl-4-piperidyl]-N-phenylpropanamides: synthesis, X-ray analysis, and biological activities. Journal of Medicinal Chemistry. 38 (9): 1547—1557. doi:10.1021/jm00009a015. PMID 7739013. (англ.)
  3. ↑ Wang ZX, Zhu YC, Jin WQ, Chen XJ, Chen J, Ji RY, Chi ZQ (вересень 1995). Stereoisomers of N-[1-hydroxy-(2-phenylethyl)-3-methyl-4-piperidyl]- N-phenylpropanamide: synthesis, stereochemistry, analgesic activity, and opioid receptor binding characteristics. Journal of Medicinal Chemistry. 38 (18): 3652—3659. doi:10.1021/jm00018a026. PMID 7658453. (англ.)
  4. ↑ H. D. Banks, C. P. Ferguson (вересень 1988). The Metabolites of Fentanyl and its Derivatives (PDF). U.S. Army Chemical Research, Development and Engineering Center, Aberdeen Proving Ground, MD. Архів (PDF) оригіналу за 14 липня 2014. (англ.)
  5. ↑ Jin WQ, Xu H, Zhu YC, Fang SN, Xia XL, Huang ZM, Ge BL, Chi ZQ (травень 1981). Studies on synthesis and relationship between analgesic activity and receptor affinity for 3-methyl fentanyl derivatives. Scientia Sinica. 24 (5): 710—720. PMID 6264594. (англ.)
  6. ↑ Zhu YC, Wu RQ, Chou DP, Huang ZM (грудень 1983). [Studies on potent analgesics. VII. Synthesis and analgesic activity of diastereoisomers of 1-beta-hydroxy-3-methylfentanyl (7302) and related compounds]. Yao Xue Xue Bao = Acta Pharmaceutica Sinica. 18 (12): 900—904. PMID 6679170. (англ.)
  7. ↑ Guo GW, He Y, Jin WQ, Zou Y, Zhu YC, Chi ZQ (червень 2000). Comparison of physical dependence of ohmefentanyl stereoisomers in mice. Life Sciences. 67 (2): 113—120. doi:10.1016/S0024-3205(00)00617-2. PMID 10901279. (англ.)
  8. ↑ Liu ZH, He Y, Jin WQ, Chen XJ, Shen QX, Chi ZQ (квітень 2004). Effect of chronic treatment of ohmefentanyl stereoisomers on cyclic AMP formation in Sf9 insect cells expressing human mu-opioid receptors. Life Sciences. 74 (24): 3001—3008. doi:10.1016/j.lfs.2003.10.027. PMID 15051423. (англ.)
  9. ↑ Yong Z, Hao W, Weifang Y, Qiyuan D, Xinjian C, Wenqiao J, Youcheng Z (травень 2003). Synthesis and analgesic activity of stereoisomers of cis-fluoro-ohmefentanyl. Die Pharmazie. 58 (5): 300—302. PMID 12779044. (англ.)
  10. ↑ Brine GA, Carroll FI, Richardson-Leibert TM, Xu H, Rothman RB (серпень 1997). Ohmefentanyl and its stereoisomers: Chemistry and pharmacology. Current Medicinal Chemistry. 4 (4): 247—270. doi:10.2174/0929867304666220313115017. ISSN 0929-8673. (англ.)
  11. ↑ Mounteney J, Giraudon I, Denissov G, Griffiths P (July 2015). Fentanyls: Are we missing the signs? Highly potent and on the rise in Europe. The International Journal of Drug Policy. 26 (7): 626—631. doi:10.1016/j.drugpo.2015.04.003. PMID 25976511. (англ.)

Посилання