Орипавін

Орипавін
Ідентифікатори
Номер CAS 467-04-9
PubChem 5462306
Номер EINECS 207-385-6
KEGG C06175
ChEBI 7782
SMILES OC1=C(O[C@H]2C(OC)=CC=C3[C@@]42CCN5C)C4=C(C[C@H]35)C=C1
InChI 1S/C18H19NO3/c1-19-8-7-18-11-4-6-14(21-2)17(18)22-16-13(20)5-3-10(15(16)18)9-12(11)19/h3-6,12,17,20H,7-9H2,1-2H3/t12-,17+,18+/m1/s1
Властивості
Молекулярна формула C18H19N1O3
Якщо не зазначено інше, дані наведено для речовин у стандартному стані (за 25 °C, 100 кПа)
Інструкція з використання шаблону
Примітки картки

Орипавін (англ. Oripavine) — опіоїд та основний метаболіт тебаїну. Він є вихідною сполукою, з якої отримують низку напівсинтетичних опіоїдів, зокрема еторфін і бупренорфін. Хоча анальгетичну дію орипавіну можна порівняти з морфіном, він не використовується у клінічній практиці через його сильну токсичність і низький терапевтичний індекс. Унаслідок його використання у виробництві сильних опіоїдів у деяких країнах орипавін є контрольованою речовиною.

Фармакологічні властивості

Орипавін має анальгетичну дію, порівняну з морфіном; однак він не застосовується в клінічній практиці через сильну токсичність і низький терапевтичний індекс. Як у мишей, так і у щурів токсичні дози орипавіну, як і тебаїну, спричинювали тоніко-клонічні судоми, а пізніше смерть.[1] Орипавін також може спричинювати залежність, у значно більшій ступені, ніж тебаїн, але трохи меншу, ніж морфін.[2]

Місткові похідні

Набагато більше значення мають орвіноли, велика група напівсинтетичних похідних орипавіну, які переважно синтезуються реакцією Дільса-Альдера тебаїну з відповідним дієнофілом з подальшим 3-O-деметилюванням до відповідного місткового орипавіну. Ці сполуки були розроблені групою під керівництвом К. В. Бентлі в 1960-х роках, і ці сполуки Бентлі представляють першу серію надсильних агоністів μ-рецепторів, причому деякі сполуки з цієї групи мають більш ніж у 10 тисяч разів анальгетичні властивості морфіну.[3][4][5] Проста вихідна сполука орипавіну 6,14-ендоетенотетрагідроорипавін вже в 40 разів сильніший за морфін[6], але додавання розгалуженого третинного спиртового замісника в положенні С7 призводить до появи широкого діапазону високоактивних сильнодіючих сполук.[7]

Назва препарату R Анальгетична потужність (морфін = 1)
ізобутил 10
феніл 34
n-гексил 58
метил 63
циклопентил 70
етил 330
фенетил 2200
еторфін n-пропіл 3200
циклогексил 3400
n-пентил 4500
n-бутил 5200
M320 (опіоїд) ізопентил 9200

Інші значимі подальші похідні є результатом подальшої модифікації цієї матриці з насиченням 7,8-подвійного зв'язку еторфіну, що призводить до синтезу ще більш сильнішого дигідроеторфіну (з силою до 12 тисяч більшою сили морфіну) та ацетилювання 3-гідроксигрупи еторфіну, в результаті чого утворюється ацеторфін (з силою у 8700 більшою за морфін), хоча ізопентиловий гомолог еторфіну є майже втричі більш сильним, його 7,8-дигідро та 3-ацетил похідні є менш сильними, ніж відповідні похідні еторфіну, і відповідно є сильнішими за морфін у 11000 і 1300 разів. Заміна N-метильної групи на циклопропілметил призводить до отримання антагоністів опіоїдів, зокрема дипренорфіну (M5050, який використовується як антидот для усунення наслідків дії еторфіну, M99), і часткових агоністів, зокрема бупренорфіну, який широко використовується в лікуванні залежності від опіоїдів.

Правовий статус

Через відносну легкість переробки орипавіну для отримання інших наркотиків (прямим або непрямим шляхом через тебаїн), комітет експертів Всесвітньої організації охорони здоров'я із медикаментозної залежності у 2003 році рекомендував контролювати орипавін згідно зі Списком I Єдиної конвенції про наркотичні засоби 1961 року.[8] 14 березня 2007 року Комісія ООН з наркотичних засобів офіційно вирішила прийняти ці рекомендації, та включила орипавін до Списку I.[9]

Тривалий час орипавін був препаратом списку II у США за замовчуванням як похідне тебаїну, хоча він не був чітко включений до цього списку. Однак, як держава-член, згідно з Єдиною конвенцією про наркотичні засоби 1961 року, США були зобов'язані спеціально контролювати цю речовину відповідно до закону про контрольовані речовини, після того, як її на міжнародний контроль поставила Комісія ООН з наркотичних засобів. 24 вересня 2007 року Управління боротьби з наркотиками офіційно додало орипавін до списку II.[10]

Відповідно до Закону про контрольовані речовини 1970 року, орипавін має ACSCN 9330 і виробничу квоту на 2013 рік у 22750 кг (50 160 фунтів).

Біосинтез

Біосинтез молекули орипавіну пов'язаний з метаболізмом похідних морфінану, в якому беруть участь тебаїн і морфін.[11]

Біосинтез морфіну
Біосинтез морфіну

Примітки

  1. ↑ Yeh, SY (грудень 1981). Analgesic activity and toxicity of oripavine and phi-dihydrothebaine in the mouse and rat. Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie. 254 (2): 223—40. PMID 6121539. (англ.)
  2. ↑ Chanoit, Pierre (1981). Dependence potential of oripavine. Bulletin on Narcotics. 33 (3): 29—35. PMID 7039748. Процитовано 5 жовтня 2007. (англ.)
  3. ↑ Bentley, K. W.; Boura, A. L.; Fitzgerald, A. E.; Hardy, D. G.; McCoubrey, A; Aikman, M. L.; Lister, R. E. (1965). Compounds Possessing Morphine-Antagonizing or Powerful Analgesic Properties. Nature. 206 (4979): 102—3. Bibcode:1965Natur.206..102B. doi:10.1038/206102a0. PMID 14334338. (англ.)
  4. ↑ Bentley, K. W.; Hardy, D. G.; Meek, B (1967). Novel analgesics and molecular rearrangements in the morphine-thebaine group. II. Alcohols derived from 6,14-endo-etheno- and 6,14-endo-ethanotetrahydrothebaine. Journal of the American Chemical Society. 89 (13): 3273—80. doi:10.1021/ja00989a031. PMID 6042763. (англ.)
  5. ↑ Bentley, K. W.; Hardy, D. G.; Meek, B (1967). Novel analgesics and molecular rearrangements in the morphine-thebaine group. IV. Acid-catalyzed rearrangements of alcohols of the 6,14-endo-ethenotetrahydrothebaine series. Journal of the American Chemical Society. 89 (13): 3293—303. doi:10.1021/ja00989a033. PMID 6042765. (англ.)
  6. ↑ Lewis, J. W.; Bentley, K. W.; Cowan, A (1971). Narcotic analgesics and antagonists. Annual Review of Pharmacology. 11: 241—70. doi:10.1146/annurev.pa.11.040171.001325. PMID 4948499. (англ.)
  7. ↑ Bentley, K. W.; Hardy, D. G. (1967). Novel analgesics and molecular rearrangements in the morphine-thebaine group. 3. Alcohols of the 6,14-endo-ethenotetrahydrooripavine series and derived analogs of N-allylnormorphine and -norcodeine. Journal of the American Chemical Society. 89 (13): 3281—92. doi:10.1021/ja00989a032. PMID 6042764. (англ.)
  8. ↑ WHO Expert Committee on Drug Dependence. «Thirty-third report» (англ.)
  9. ↑ UN Commission on Narcotic Drugs. «Decision 50/1: Inclusion of oripavine in Schedule I of the Single Convention on Narcotic Drugs of 1961 and that Convention as amended by the 1972 Protocol.» Report on the fiftieth session (англ.)
  10. ↑ Drug Enforcement Administration. Designation of Oripavine as a Basic Class of Controlled Substance. (англ.)
  11. ↑ Novak (2000). Morphine Synthesis and Biosynthesis—An Update (PDF). Current Organic Chemistry. 4 (3): 343—362. doi:10.2174/1385272003376292. (англ.)