Receptor D2 de dopamina

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DRD2
Estruturas disponíveis
PDBPesquisa Human UniProt: PDBe RCSB
Identificadores
Nomes alternativosDRD2
IDs externosOMIM: 126450 HomoloGene: 22561 GeneCards: DRD2
Doenças Geneticamente Relacionadas
depressão nervosa[1]
Targeted by Drug
remoxipride[2]
benzquinamide, LP-12, LP-211, LP-44, Ropinirol, Rotigotina, Vilazodona, 7-hydroxy-2-(di-N-propylamino)tetralin, bromocriptina, dopamina, pergolide, pramipexole, quinelorane, quinpirole, sumanirole, apomorfina, aripiprazol, Brexpiprazol, cabergolina, lisurida, piribedil, roxindole, Tergurida, amissulprida, blonanserin, (+)-butaclamol, clorpromazina, clozapina, domperidona, eticlopride, Flupentixol, flufenazina, haloperidol, L-741,626, loxapina, mesoridazine, nafadotride, olanzapina, perospirone, perphenazine, pimozida, pipotiazine, Proclorperazina, promazina, quetiapina, raclopride, risperidona, sertindole, (RS)-sulpiride, levosulpiride, trifluoperazina, ziprasidona, zotepina[3]
Wikidata
Ver/Editar Humano

O receptor D2 de dopamina, também conhecido por D2R, é uma proteína que, em seres humanos, é codificada pelo gene DRD2.

Não só é o principal receptor da maioria dos medicamentos antipsicóticos, como foi através destes medicamentos que foi identificado em 1975. Na busca pelo mecanismo fisiopatológico da psicose, a equipe procurou identificar os locais que se ligavam ao medicamento antipsicótico haloperidol.[5]

Este gene codifica o subtipo D2 dos receptores de dopamina. Este receptor acoplado à proteína G inibe a actividade da adenilato ciclase, sendo portanto associado à variante Gi. Uma mutação missence neste gene causa distonia mioclónica; outras mutações têm sido associadas com a esquizofrenia.[6]

O splicing alternativo deste gene resulta em duas variantes de trancriptos que codificam diferentes isoformas[7], D2S (D2-short) e D2L (D2-long).[5][8]

A variante longa (D2L) funciona como um tradicional receptor pós-sináptico. Já a versão curta (D2S) trata-se de um receptor pré-sináptico, que funciona como um autoreceptor, ou seja, pode aumentar ou reduzir a quantidade de dopamina libertada para o espaço extracelular, dependendo da quantidade presente.[8]

Funções

A ativação do Receptor de Dopamina D2S costuma causar queda na liberação de Dopamina e consequentemente uma inibição sob a atividade locomotora. A ativação de seu splicing alternativo, D2L estimula a locomoção. O Receptor de Dopamina D2 é o principal autoreceptor de Dopamina e está envolvido na regulação da cadência de disparos neuronais, síntese de dopamina e liberação de dopamina[9][10]

  • Dentro do sistema nervoso central os receptores D2 parecem desempenhar diversos papéis, são extremamente envolvidos na via de recompensa e reforço. Isso faz destes receptores, importantes tópicos em pesquisas sobre dependência química.[11][12][13][14] Aparentam também serem de extrema importância para os mecanismos de aprendizado e memória.[15][16] E por fim demonstra ter um papel central em reações psicóticas observadas em Esquizofrenia e Transtorno bipolar.[17][18]
  • Fora do Sistema Nervoso Central apresenta funções como a regulação hormonal, atuando na secreção de prolactina e de aldosterona. Além de regulação hormonal também atua na regulação da função renal junto aos receptores D1 e D4, na pressão sanguínea; vasodilatação; e motilidade gastrointestinal.[19][20][21]

Mecanismo de Sinalização

A classe de receptores D2 produz o efeito inibtório sob a atividade da adenilato ciclase, uma vez que são receptores acoplados à proteína Gαi.[22] A sinalização do receptor D2 pode mediar a atividade da quinase de proteína B, da arrestina beta 2 e do GSK-3, e a inibição dessas proteínas resulta na inibição da hiperlocomoção em ratos tratados com anfetaminas. O recrutamento da arrestina beta é mediada por quinases de proteínas G que fosforilam e inativam os receptores de dopamina após a estimulação. Embora a arrestina beta desempenhe um papel na dessensibilização do receptor, também pode ser essencial na mediação dos efeitos downstream dos receptores de dopamina. Foi demonstrado que a arrestina beta forma complexos com a quinase de proteína ativada por sinais extracelulares (MAP), levando à ativação das quinases reguladas por sinal extracelular. A estimulação do receptor de dopamina D2 resulta na formação de um complexo proteico Akt/Beta-arrestin/PP2A que inibe a Akt por meio da fosforilação da PP2A, desinibindo assim o GSK-3.[23]

Referências

  1. ↑ «Doenças geneticamente associadas a DRD2 ver/editar referências no wikidata» 
  2. ↑ «Drogas que interagem fisicamente com Dopamine receptor D2, isoform CRA_c ver/editar referências no wikidata» 
  3. ↑ «Drogas que interagem fisicamente com Dopamine receptor D2 ver/editar referências no wikidata» 
  4. ↑ «Human PubMed Reference:» 
  5. ↑ a b Madras, Bertha K. (2013). «History of the discovery of the antipsychotic dopamine D2 receptor: a basis for the dopamine hypothesis of schizophrenia». Journal of the History of the Neurosciences. 22 (1): 62–78. ISSN 1744-5213. PMID 23323533. doi:10.1080/0964704X.2012.678199 
  6. ↑ Gene Overview of All Published Schizophrenia-Association Studies for DRD2 Arquivado em 21 de fevereiro de 2009, no Wayback Machine. - Schizophrenia Research Forum SZGene database.
  7. ↑ «Entrez Gene: DRD2 dopamine receptor D2» 
  8. ↑ a b Beaulieu, Jean-Martin; Gainetdinov, Raul R. (Março 2011). «The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors». Pharmacological Reviews. 63 (1): 182–217. ISSN 1521-0081. PMID 21303898. doi:10.1124/pr.110.002642 
  9. ↑ De Mei, Claudia; Ramos, Maria; Iitaka, Chisato; Borrelli, Emiliana (1 de fevereiro de 2009). «Getting specialized: presynaptic and postsynaptic dopamine D2 receptors». Current Opinion in Pharmacology. Neurosciences (1): 53–58. ISSN 1471-4892. PMC PMC2710814Acessível livremente Verifique |pmc= (ajuda). PMID 19138563. doi:10.1016/j.coph.2008.12.002. Consultado em 13 de dezembro de 2023 
  10. ↑ Usiello, Alessandro; Baik, Ja-Hyun; Rougé-Pont, Françoise; Picetti, Roberto; Dierich, Andrée; LeMeur, Marianne; Piazza, Pier Vincenzo; Borrelli, Emiliana (novembro de 2000). «Distinct functions of the two isoforms of dopamine D2 receptors». Nature (em inglês) (6809): 199–203. ISSN 1476-4687. doi:10.1038/35041572. Consultado em 13 de dezembro de 2023 
  11. ↑ Hyman, Steven E.; Malenka, Robert C.; Nestler, Eric J. (21 de julho de 2006). «NEURAL MECHANISMS OF ADDICTION: The Role of Reward-Related Learning and Memory». Annual Review of Neuroscience (em inglês) (1): 565–598. ISSN 0147-006X. doi:10.1146/annurev.neuro.29.051605.113009. Consultado em 13 de dezembro de 2023 
  12. ↑ Leriche, L.; Bezard, E.; Gross, C.; Guillin, O.; Foll, B. L.; Diaz, J.; Sokoloff, P. «The Dopamine D3 Receptor: A Therapeutic Target for the Treatment of Neuropsychiatric Disorders». CNS & Neurological Disorders - Drug Targets (em inglês) (1): 25–43. doi:10.2174/187152706784111551. Consultado em 13 de dezembro de 2023 
  13. ↑ De Mei, Claudia; Ramos, Maria; Iitaka, Chisato; Borrelli, Emiliana (1 de fevereiro de 2009). «Getting specialized: presynaptic and postsynaptic dopamine D2 receptors». Current Opinion in Pharmacology. Neurosciences (1): 53–58. ISSN 1471-4892. PMC PMC2710814Acessível livremente Verifique |pmc= (ajuda). PMID 19138563. doi:10.1016/j.coph.2008.12.002. Consultado em 13 de dezembro de 2023 
  14. ↑ Di Chiara, Gaetano; Bassareo, Valentina (1 de abril de 2007). «Reward system and addiction: what dopamine does and doesn't do». Current Opinion in Pharmacology. Cardiovascular and renal (2). 233 páginas. ISSN 1471-4892. doi:10.1016/j.coph.2007.02.001. Consultado em 13 de dezembro de 2023 
  15. ↑ Goldman-Rakic, Patricia S.; Castner, Stacy A.; Svensson, Torgny H.; Siever, Larry J.; Williams, Graham V. (1 de junho de 2004). «Targeting the dopamine D1 receptor in schizophrenia: insights for cognitive dysfunction». Psychopharmacology (em inglês) (1): 3–16. ISSN 1432-2072. doi:10.1007/s00213-004-1793-y. Consultado em 13 de dezembro de 2023 
  16. ↑ Xu, Tai-Xiang; Sotnikova, Tatyana D.; Liang, Chengyu; Zhang, Jingping; Jung, Jae U.; Spealman, Roger D.; Gainetdinov, Raul R.; Yao, Wei-Dong (11 de novembro de 2009). «Hyperdopaminergic Tone Erodes Prefrontal Long-Term Potential via a D2 Receptor-Operated Protein Phosphatase Gate». Journal of Neuroscience (em inglês) (45): 14086–14099. ISSN 0270-6474. PMC PMC2818669Acessível livremente Verifique |pmc= (ajuda). PMID 19906957. doi:10.1523/JNEUROSCI.0974-09.2009. Consultado em 13 de dezembro de 2023 
  17. ↑ Snyder, Solomon H.; Taylor, Kenneth M.; Coyle, Joseph T.; Meyerhoff, James L. (agosto de 1970). «The Role of Brain Dopamine in Behavioral Regulation and the Actions of Psychotropic Drugs». American Journal of Psychiatry (2): 199–207. ISSN 0002-953X. doi:10.1176/ajp.127.2.199. Consultado em 13 de dezembro de 2023 
  18. ↑ Roth, Bryan L.; Sheffler, Douglas J.; Kroeze, Wesley K. (abril de 2004). «Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia». Nature Reviews Drug Discovery (em inglês) (4): 353–359. ISSN 1474-1784. doi:10.1038/nrd1346. Consultado em 13 de dezembro de 2023 
  19. ↑ Aperia, Anita C. (março de 2000). «Intrarenal Dopamine: A Key Signal in the Interactive Regulation of Sodium Metabolism». Annual Review of Physiology (em inglês) (1): 621–647. ISSN 0066-4278. doi:10.1146/annurev.physiol.62.1.621. Consultado em 13 de dezembro de 2023 
  20. ↑ Witkovsky, Paul (1 de janeiro de 2004). «Dopamine and retinal function». Documenta Ophthalmologica (em inglês) (1): 17–39. ISSN 1573-2622. doi:10.1023/B:DOOP.0000019487.88486.0a. Consultado em 13 de dezembro de 2023 
  21. ↑ Li, Zhi Shan; Schmauss, Claudia; Cuenca, Abigail; Ratcliffe, Elyanne; Gershon, Michael D. (8 de março de 2006). «Physiological Modulation of Intestinal Motility by Enteric Dopaminergic Neurons and the D2 Receptor: Analysis of Dopamine Receptor Expression, Location, Development, and Function in Wild-Type and Knock-Out Mice». Journal of Neuroscience (em inglês) (10): 2798–2807. ISSN 0270-6474. PMC PMC6675162Acessível livremente Verifique |pmc= (ajuda). PMID 16525059. doi:10.1523/JNEUROSCI.4720-05.2006. Consultado em 13 de dezembro de 2023 
  22. ↑ Beaulieu, Jean‐Martin; Espinoza, Stefano; Gainetdinov, Raul R (janeiro de 2015). «Dopamine receptors – IUPHAR R eview 13». British Journal of Pharmacology (em inglês) (1): 1–23. ISSN 0007-1188. PMC PMC4280963Acessível livremente Verifique |pmc= (ajuda). PMID 25671228. doi:10.1111/bph.12906. Consultado em 13 de dezembro de 2023 
  23. ↑ Del'Guidice, Thomas; Lemasson, Morgane; Beaulieu, Jean-Martin (2011). «Role of Beta-Arrestin 2 Downstream of Dopamine Receptors in the Basal Ganglia». Frontiers in Neuroanatomy. ISSN 1662-5129. PMC PMC3167352Acessível livremente Verifique |pmc= (ajuda). PMID 21922001. doi:10.3389/fnana.2011.00058. Consultado em 13 de dezembro de 2023 


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