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È un composto cristallino di color bianco sporco, quasi giallo. Il suo nome, infatti, deriva dall'aggettivo latino "luteus", che significa di "color giallo biondo".
Chimica
Appartiene alla classe dei flavoni, come tale è il flavone tetraidrossilato nelle posizioni 4', 5', 5 e 7[3]. La struttura dei flavonoidi è fondamentale per la loro attività antiossidante, soprattutto per adiuvare la delocalizzazione e l'acquisizione degli elettroni[4].
Un altro fondamentale parametro da considerare per la capacità antiossidante della luteolina è la lipofilia della molecola, misurata tramite il coefficiente di ripartizione olio-acqua. Essa, nelle piante, è legata a molecole zuccherine tramite i gruppi idrossilici[4], ma in assorbimento intestinale vengono liberati i legami, e questo permette l'assorbimento della molecola all'interno delle membrane cellulari[5].
Biosintesi
La biosintesi della luteolina deriva dall'unione del 4-cumaroil-CoA e il 3-malonil-CoA tramite l'enzima calcone sintasi. Il 4-cumaroil-CoA deriva dalla via dell'acido shikimico. Il 3-malonil-CoA deriva dall'Acetil-CoA. A quel punto intervengono le idrossilasi che si occupano della reazione di idrossilazione nelle posizioni indicate per la luteolina[6].
Derivati
La luteolina è presente nelle piante sia come aglicone che come glicoside. Tra i più comuni derivati troviamoː
È ampiamente studiata perché è risultata dotata di interessanti proprietà biologiche, tra le quali ci sono principalmente l'attività antiossidante, di inibizione del picco glicemico post-prandiale, recenti studi riguardano il campo oncologico e il campo microbiologico.
Attività antiossidante
È stata studiata la capacità di eliminare le specie reattive dell’ossigeno (ROS) e dell’azoto (RNS) ma anche di chelare i metalli di transizione che possono indurre danni ossidativi, così come inibire gli enzimi pro-ossidanti e indurre gli enzimi antiossidanti[2].
Uno studio condotto sulle cellule CH27 di carcinoma polmonare squamoso umano mostra che l'effetto farmacologico di questo flavonoide è associato all'attivazione della superossido dismutasi e della catalasi anziché alla produzione di specie reattive dell'ossigeno e alla distruzione del potenziale della membrana mitocondriale[7].
Un altro meccanismo antiossidante messo in atto dalla luteolina sarebbe legato alla modulazione dei lipopolisaccaridi[5].
A concentrazioni micromolari può inibire il fattore NF-κB, la cui attivazione porta all’aumento del rilascio di citochine pro-infiammatorie, chemochine ed enzimi (quali iNOS, COX-2, TNF, IL-6, IL-8, IL-1). È stato anche identificato come la luteolina inibisce il rilascio di TNF-α nei macrofagi. Inoltre la molecola è anche in grado di bloccare l’attivazione di NF-κB indotta dal lipopolisaccaride (LPS). La luteolina inoltre inibisce l’attivazione della proteina AP-1, che media l’espressione della citochina IL-6. L’attività inibitoria della luteolina è indirizzata anche verso gli enzimi pro-infiammatori, come le cicloossigenasi, atte a sintetizzare prostaglandine e leucotrieni, noti mediatori dell’infiammazione[2][5].
Attività anti-diabetica
Sembrerebbe avere un effetto protettivo sulla cardiomiopatia diabetica, la nefropatia diabetica e lo stress ossidativo nella condizione diabetica, ciò tramite l’azione di scavenging dei ROS e l’aumento dell’espressione della SOD, attività quindi legata alla sua capacità antiossidante[8].
Inibizione α-glucosidasiː reversibile e non competitiva
Uno studio interessante del 2022 mette in relazione la luteolina con l'acarbosio (uno dei composti utilizzati nella terapia antidiabetica al giorno d'oggi) per quanto riguarda l'attività inibitoria sull'α-glucosidasi. La luteolina presenta una marcata inibizione dell'enzima responsabile del picco glicemico, in modo dipendente dalla concentrazione con valore di IC50 32,3 µM, quindi 25 volte inferiori a quelle dell'acarbosio[9]. Anche altri studi evidenziano la potenza inibitoria della luteolina, che, in relazione all'acarbosio, risulta 13[10] e 17[11] volte maggiore. Lo studio in questione descrive il legame con l'enzima come reversibile e suggerisce un'affinità nel legare l'enzima libero o il complesso enzima-substrato (inibizione non competitiva)[9].
Il processo di inattivazione segue una cinetica di primo ordine, essa si legherebbe in modo rapido e spontaneo (con ΔG° negativo), disattivando la funzione catalitica dell'enzima. Inoltre, la cinetica dell'interazione mostra che il processo raggiunge uno stato di equilibrio in brevissimo tempo, suggerendo siti di legame specifici per inibitori dell'α-glucosidasi[9].
Le prove di BSA (saggio fluorimetrico) indicano che la modalità di interazione predominante della luteolina con l'enzima è di static quenching mechanism (meccanismo di spegnimento della fluoriscenza statico), sicuramente in misura maggiore rispetto all'acarbosio. Inoltre viene evidenziato come l'affinità di legame diminuisce a temperature più elevate. Invece ΔS° e ΔH° negativi suggeriscono che Forze di Van der Waals e il legame H hanno guidato l'interazione con l'enzima[9].
Attività antitumorale
Recenti studi dimostrano alcuni possibili effetti della luteolina su vari tipi di tumori sperimentali.
Può infatti condizionare l'attività dei seguenti enzimi cellulari:
Citocromo 1 umanoː inibisce questo enzima, sopprimendo l'attività mutagena dei pro-mutageni[12];
Chinasi ciclina dipendenti (CDK) mediante l'up-regolazione degli inibitori delle chinasi, proteine che agiscono nei punti di controllo del ciclo cellulare, alterato nelle cellule tumorali[12];
Inibizione della proliferazione mediata dai recettori degli estrogeni ER, avrebbe quindi attività anti-estrogenica[12];
15-lipossigenasi, coinvolta nelle reazioni infiammatorie (genesi di leucotrieni);
5'-nucleotidasi, che scinde l'AMP in fosfato ed adenosina, mediatore di multipli effetti biochimici;
la fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI-3K), che regola il metabolismo glucidico governato dell'insulina, nonché certe funzioni cellulari legate all'oncogenesi;
la caseina chinasi 1-gamma, altra chinasi con effetti pleiotropici sulla trasduzione del segnale;
la chinasi Janus 2 (JAK2), che interviene nei fenomeni immunitari mediati da molte citochine;
La luteolina sarebbe anche in grado di indurre l’apoptosi in cellule tumorali, attivando delle vie di segnale specifiche e sopprimendo invece le vie che determinano la sopravvivenza di queste cellule, la loro metastasi e l'adesione negli altri tessuti[12]. Tra i meccanismi che permetterebbero alla luteolina di inibire la crescita tumorale si descrive la capacità anti-angiogenica, mediata dalla inibizione di MMP e COX-2[8].
Attività antimicrobica
Alcuni studi presentano la luteolina anche come antimicrobico. In particolare è stata studiata la sua attività contro il virus Epstein-Barr e contro il virus dell’epatite B, in quanto riduce la replicazione del DNA virale[5].
Un altro studio suggerisce la sua attività antifunginea in topi con infezione acuta di Chlamydia pneumoniae, si è visto come riduce l’infiammazione e lo sviluppo di anticorpi specifici[16].
Sadik CD, Sies H, Schewe T.: Inhibition of 15-lipoxygenases by flavonoids: structure-activity relations and mode of action. Biochem Pharmacol. 2003 Mar 1; 65(5):773-81.
Kavutcu M, Melzig MF.: In vitro effects of selected flavonoids on the 5'-nucleotidase activity. Pharmazie. 1999 Jun; 54(6):457-9.
Kim JH et al: Luteolin prevents PDGF-BB-induced proliferation of vascular smooth muscle cells by inhibition of PDGF beta-receptor phosphorylation. Biochem Pharmacol. 2005 Jun 15; 69(12):1715-21.
Lee WJ et al: Inhibitory effect of luteolin on hepatocyte growth factor/scatter factor-induced HepG2 cell invasion involving both MAPK/ERKs and PI3K-Akt pathways. Chem Biol Interact. 2006 Mar 25; 160(2):123-33.
Huang YT et al: Effects of luteolin and quercetin, inhibitors of tyrosine kinase, on cell growth and metastasis-associated properties in A431 cells overexpressing epidermal growth factor receptor. Br J Pharmacol. 1999 Nov; 128(5):999-1010.
Fang J et al: Luteolin inhibits insulin-like growth factor 1 receptor signaling in prostate cancer cells. Carcinogenesis. 2007 Mar;28(3):713-23.
Byun S et al: Luteolin inhibits protein kinase C(epsilon) and c-Src activities and UVB-induced skin cancer. Cancer Res. 2010 Mar 15;70(6):2415-23.
210. Franza L, Carusi V, Nucera E, Pandolfi F. Luteolin, inflammation and cancer: Special emphasis on gut microbiota. Biofactors 2021. DOI: 10.1002/biof.1710. 211 Conti P. Caraffa A . Gallenga CE, Rhiannon R, Kritas SK, Frydas I. Alì Y ,Di Emidio P Ronconi G Pandolfi F. Powerful anti-inflammatory action of luteolin: Potential increase with IL-38 BioFactors. 2021; 1– 5. https://doi.org/10.1002/biof.1718 IF= 4.734
Parker-Athill E et al: Flavonoids, a prenatal prophylaxis via targeting JAK2/STAT3 signaling to oppose IL-6/MIA associated autism. J Neuroimmunol. 2009 Dec 10; 217(1-2):20-27.
Francine Medjiofack Djeujo, Eugenio Ragazzi, Miriana Urettini, Beatrice Sauro, Magnolol and Luteolin Inhibition of α-Glucosidase Activity: Kinetics and Type of Interaction Detected by In Vitro and In Silico Studies, in Pharmaceuticals, vol. 15, n. 2, 8 febbraio 2022, pp. 205, DOI:10.3390/ph15020205
