Apomorfina

Apomorfina
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC17H17NO2
Massa molecolare (u)267.322 g/mol
Numero CAS58-00-4
Numero EINECS200-360-0
Codice ATCG04BE07
PubChem6005
DrugBankDBDB00714
SMILES
CN1CCC2=CC=CC3=C2C1CC4=C3C(=C(C=C4)O)O
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
tossicità acuta
pericolo
Frasi H301
Consigli P301+310 [1]
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L' apomorfina è un farmaco agonista non ergolinico del recettore della dopamina D2, indicato per il trattamento dell'ipomobilità associata alla malattia di Parkinson.[2][3] È stata sintetizzata per la prima volta nel 1845 e utilizzata per la prima volta nel trattamento della malattia nel 1884.[4] L'apomorfina è stata anche studiata come emetico, sedativo, trattamento per l'alcolismo e per altre patologie dei disturbi del movimento.[4][5]

Il farmaco ha ottenuto l'approvazione della Food and Drug Administration il 20 aprile 2004.[2]

Farmacologia

Indicazione d'uso

L'apomorfina è indicata per trattare gli episodi acuti e intermittenti di ipomobilità e gli episodi "off" associati alla fase avanzata della malattia di Parkinson.[2][3]

Farmacodinamica

Il farmaco è un agonista dopaminergico che può stimolare regioni del cervello coinvolte nel controllo motorio.[2][3][6] Ha una breve durata d'azione e un ampio indice terapeutico, poiché dosi elevate sono necessarie per una significativa tossicità.[2][3] I pazienti devono essere informati riguardo al rischio di nausea, vomito, sonnolenza diurna, ipotensione, irritazione della mucosa orale, cadute, allucinazioni, comportamenti simili a psicosi, comportamenti impulsivi, iperpiressia da sospensione e prolungamento dell'intervallo QT.[2][3]

Dato l'incidenza di nausea e vomito nei pazienti che assumono apomorfina, può essere consigliato il trattamento con trimetobenzamide prima o durante la terapia. Il trattamento antiemetico può essere iniziato tre giorni prima di iniziare la terapia con apomorfina ed è indicato solo per il tempo necessario, generalmente non oltre i due mesi.[7]

Meccanismo d'azione

L'apomorfina è un agonista non ergolinico della dopamina non con alta affinità di legame ai recettori della dopamina D2, D3 e D5.[2][3] La stimolazione dei recettori D2 nel nucleo caudato-putamen, una regione del cervello responsabile del controllo locomotorio, potrebbe essere responsabile dell'azione dell'apomorfina.[6] Tuttavia, il modo in cui gli effetti cellulari dell'apomorfina trattano l'ipomobilità della malattia di Parkinson rimane sconosciuto.[2][3]

Assorbimento

L'apomorfina ha un Tmax plasmatico di 10-20 minuti e un Tmax nel liquido cerebrospinale.[8] Il Cmax e l'AUC dell'apomorfina variano significativamente tra i pazienti, con differenze riportate da 5 a 10 volte.[8][9]

Volume di distribuzione

Il volume apparente di distribuzione dell'apomorfina somministrata per via sottocutanea è compreso tra 123 e 404 L, con una media di 218 L.[2] Il volume apparente di distribuzione dell'apomorfina somministrata per via sublinguale è di 3630 L.[3]

Legame alle proteine

Si prevede che l'apomorfina sia legata al 99,9% all'albumina sierica umana, poiché nessuna apomorfina libera viene rilevata.[9][10]

Metabolismo

L'apomorfina viene N-demetalizzata da CYP2B6, 2C8, 3A4 e 3A5.[2] Può essere glucuronidato da diverse UGT,[2] o solfato da SULT 1A1, 1A2, 1A3, 1E1 e 1B1.[11] Circa il 60% dell'apomorfina somministrata per via sublinguale viene eliminato come coniugato solfato, sebbene la struttura di questi coniugati solfato non sia prontamente disponibile.[2][11] La restante parte di una dose di apomorfina viene eliminata come glucuronide di apomorfina e glucuronide di norapomorfina.[2] Solo lo 0,3% dell'apomorfina somministrata per via sottocutanea viene recuperato come farmaco genitore invariato.[12]

Via di eliminazione

I dati riguardanti la via di eliminazione dell'apomorfina non sono attualmente disponibili.[2][3] Uno studio condotto su ratti ha dimostrato che l'apomorfina viene eliminata principalmente attraverso l'urina.[13]

Emivita

L'emivita di eliminazione terminale di una dose sublinguale da 15 mg è di 1,7 ore,[2] mentre l'emivita di eliminazione terminale di una dose endovenosa è di 50 minuti.[3]

Clearance

La clearance di una dose sublinguale da 15 mg di apomorfina è di 1440 L/h,[2] mentre la clearance di una dose endovenosa è di 223 L/h.[3]

Tossicità

I pazienti che sperimentano un sovradosaggio di apomorfina possono manifestare nausea, ipotensione e perdita di coscienza.[2] In caso si sovradosaggio è necessario trattare i pazienti con misure sintomatiche e di supporto.[14]

La dose letale 50 somministrata per via intraperitoneale nei topi è di 145 µg/kg.[15]

Note

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 25.09.2013, riferita all'enenatiomero R(-), cloridrato emiidrato
  2. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q FDA Approved Drug Products: Apomorphine Subcutaneous Injection (PDF), su accessdata.fda.gov.
  3. ^ a b c d e f g h i j k FDA Approved Drug Products: Apomorphine Sublingual Film (PDF), su accessdata.fda.gov.
  4. ^ a b Manon Auffret, Sophie Drapier e Marc Vérin, The Many Faces of Apomorphine: Lessons from the Past and Challenges for the Future, in Drugs in R&D, vol. 18, n. 2, 2018-06, pp. 91–107, DOI:10.1007/s40268-018-0230-3. URL consultato il 29 luglio 2023.
  5. ^ Franz Riegel e Rudolf Bœhm, Investigation into the Action of Apomorphin as an Emetic in Its Physiological and Therapeutic Relations, in Glasgow Medical Journal, vol. 4, n. 3, 1872-05, pp. 362–377. URL consultato il 29 luglio 2023.
  6. ^ a b (EN) Brenda Costaix, Robert J Naylor e Virinder Nohria, Hyperactivity response to apomorphine and amphetamine in the mouse: the importance of the nucleus accumbens and caudate-putamen, in Journal of Pharmacy and Pharmacology, vol. 31, n. 1, 12 aprile 2011, pp. 259–261, DOI:10.1111/j.2042-7158.1979.tb13494.x. URL consultato il 29 luglio 2023.
  7. ^ FDA Approved Drug Products: KYNMOBI® (apomorphine hydrochloride) sublingual film 2022 (PDF), su accessdata.fda.gov.
  8. ^ a b (EN) Peter Jenner e Regina Katzenschlager, Apomorphine - pharmacological properties and clinical trials in Parkinson's disease, in Parkinsonism & Related Disorders, vol. 33, 2016-12, pp. S13–S21, DOI:10.1016/j.parkreldis.2016.12.003. URL consultato il 29 luglio 2023.
  9. ^ a b R. van der Geest, T. van Laar e P. P. Kruger, Pharmacokinetics, enantiomer interconversion, and metabolism of R-apomorphine in patients with idiopathic Parkinson's disease, in Clinical Neuropharmacology, vol. 21, n. 3, 1998, pp. 159–168. URL consultato il 29 luglio 2023.
  10. ^ (EN) Gabriella Fanali, Viviana Rampoldi e Alessandra di Masi, Binding of anti-Parkinson's disease drugs to human serum albumin is allosterically modulated, in IUBMB Life, 2010, pp. NA–NA, DOI:10.1002/iub.317. URL consultato il 29 luglio 2023.
  11. ^ a b (EN) N. L. Thomas e M. W. H. Coughtrie, Sulfation of apomorphine by human sulfotransferases: evidence of a major role for the polymorphic phenol sulfotransferase, SULT1A1, in Xenobiotica, vol. 33, n. 11, 2003-11, pp. 1139–1148, DOI:10.1080/00498250310001609192. URL consultato il 29 luglio 2023.
  12. ^ (EN) P. A. LeWitt, Subcutaneously administered apomorphine: Pharmacokinetics and metabolism, in Neurology, vol. 62, Issue 6, Supplement 4, 23 marzo 2004, pp. S8–S11, DOI:10.1212/WNL.62.6_suppl_4.S8. URL consultato il 29 luglio 2023.
  13. ^ (EN) Robert Haberzettl, Heidrun Fink e Bettina Bert, The murine serotonin syndrome – Evaluation of responses to 5-HT-enhancing drugs in NMRI mice, in Behavioural Brain Research, vol. 277, 2015-01, pp. 204–210, DOI:10.1016/j.bbr.2014.04.033. URL consultato il 29 luglio 2023.
  14. ^ Apomorphine, su go.drugbank.com. URL consultato il 29 luglio 2023.
  15. ^ Cayman Chemical: Apomorphine MSDS (PDF), su caymanchem.com.

Voci correlate

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