Ofloksasin

Ofloksasin
Nama sistematis (IUPAC)
(RS)-7-fluoro-2-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)-10-okso-4-oksa-1-azatrisiklo[7.3.1.05,13]trideka-5(13),6,8,11-tetraena-11-asam karboksilat
Data klinis
Nama dagang Akilen, Floxa, Floxin, Ocuflox, dll
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a691005
Data lisensi US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan ?
Status hukum ℞-only (US)
Rute Oral , intravena, topikal (tetes mata & tetes telinga)
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas 85% – 95%
Ikatan protein 32%
Waktu paruh 8–9 jam
Pengenal
Nomor CAS 82419-36-1 YaY
Kode ATC J01MA01 S01AE01, S02AA16
PubChem CID 4583
DrugBank DB01165
ChemSpider 4422 YaY
UNII A4P49JAZ9H YaY
KEGG D00453 YaY
ChEBI CHEBI:7731 YaY
ChEMBL CHEMBL4 YaY
Sinonim (±)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-metil-10-(4-metil-1-piperazinil)-7-okso-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoksazin-6-asam karboksilat
Data kimia
Rumus C18H20FN3O4 

  • InChI=1S/C18H20FN3O4/c1-10-9-26-17-14-11(16(23)12(18(24)25)8-22(10)14)7-13(19)15(17)21-5-3-20(2)4-6-21/h7-8,10H,3-6,9H2,1-2H3,(H,24,25) YaY
    Key:GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N YaY

Data fisik
Titik lebur 250-257 °C (-181 °F)

Ofloksasin adalah antibiotik kuinolon yang berguna untuk pengobatan sejumlah infeksi bakteri.[1] Jika diminum atau disuntikkan ke pembuluh balik, ditunjukan untuk mengobati pneumonia, selulitis, infeksi saluran kemih, prostatitis, pes, dan beberapa jenis diare menular tertentu.[1][2] Kegunaan lain, bersama dengan pengobatan lain, termasuk mengobati tuberkulosis yang resistan terhadap beberapa obat.[3] Obat tetes mata dapat digunakan untuk infeksi bakteri superfisial pada mata, dan obat tetes telinga dapat digunakan untuk otitis media jika terdapat lubang pada gendang telinga.[2]

Jika diminum, efek samping yang umum terjadi adalah muntah, diare, sakit kepala, dan ruam. Efek samping serius lainnya termasuk pecahnya tendon, mati rasa akibat kerusakan saraf, sawan, dan psikosis.[1] Penggunaan pada kehamilan biasanya tidak dianjurkan.[4] Ofloksasin termasuk dalam keluarga obat fluorokuinolon, yang bekerja dengan mengganggu DNA bakteri.[1]

Ofloksasin dipatenkan pada tahun 1980 dan disetujui untuk penggunaan medis pada tahun 1985.[5] Obat ini ada dalam Daftar Obat Esensial Organisasi Kesehatan Dunia.[6] Ofloksasin tersedia sebagai obat generik.[1]

Sejarah

Ofloksasin adalah fluorokuinolon generasi kedua, yang merupakan analog norfloksasin dengan spektrum yang lebih luas, dan disintesis dan dikembangkan oleh para ilmuwan di Daiichi Sankyo, Jepang.[7][8]

Obat ini pertama kali disetujui untuk dipasarkan di Jepang pada tahun 1985, untuk pemberian oral, dan Daiichi memasarkannya di sana dengan nama merek Tarvid.[9] Daiichi, bekerja sama dengan Johnson & Johnson, memperoleh persetujuan FDA pada bulan Desember 1990, dengan nama merek Floxin, diberi label untuk digunakan pada orang dewasa dengan infeksi saluran pernapasan bawah, infeksi kulit dan struktur kulit, infeksi saluran kemih, prostatitis, dan penyakit menular seksual.[10][11] Pada tahun 1991, ia juga dipasarkan sebagai Tarvid oleh Hoechst di Britania Raya, Jerman, Belgia, dan Portugal; seperti Oflocet di Prancis, Portugal, Tunisia, dan beberapa negara Afrika oleh Roussel-Uclaf, sebagai Oflocin oleh Glaxo di Italia, dan sebagai Flobacin oleh Sigma-Tau di Italia.[8]

Pasar ofloksasin dipandang sulit sejak diluncurkan; obat ini disetujui sebagai obat "1C", sebuah entitas molekuler baru dengan sedikit atau tanpa manfaat terapeutik dibandingkan terapi yang ada, dan siprofloksasin yang memiliki spektrum lebih luas sudah ada di pasaran.[11]

Pada tahun 1992, solusi intravena disetujui untuk dipasarkan,[12]

Pada tahun 1997, indikasi untuk penyakit radang pelvis telah disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat untuk formulasi oral,[13] dan pada tahun yang sama, solusi untuk infeksi telinga disetujui dengan merek tersebut.[14]

Daiichi dan J&J juga melakukan kanibalisasi pasarnya sendiri dengan memperkenalkan levofloksasin, levo-enansiomer ofloksasin, pada tahun 1996;[9] Penjualan tahunan Floxin oleh Johnson dan Johnson pada tahun 2003 adalah sekitar $30 juta, sedangkan penjualan gabungan Levaquin/Floxin mereka melebihi $1,15 miliar pada tahun yang sama.[15][16] Johnson & Johnson menarik permohonan pemasarannya pada tahun 2009.[17]

Kegunaan dalam Medis

Ofloksasin digunakan dalam pengobatan infeksi bakteri seperti:

Ofloksasin belum terbukti efektif dalam pengobatan sifilis.[18]

Fluorokuinolon, termasuk dalam golongan obat ofloksasin, merupakan obat pilihan untuk mengobati gonore pada tahun 1980an;[19] Namun, karena berkembangnya bakteri Neisseria gonorrhoeae yang resisten terhadap fluorokuinolon, fluorokuinolon tidak lagi digunakan untuk mengobati gonore pada akhir tahun 1990an. Pada tahun 2004, kegagalan ofloksasin dosis tunggal untuk mengobati gonore telah dilaporkan di Amerika Serikat, Britania Raya, Kanada, dan Australia. [20]

Bakteri yang Rentan

Menurut sisipan paket produk, ofloksasin efektif melawan bakteri berikut:[21]

Bakteri gram-positif aerobik:

Bakteri gram-negatif aerobik

Efek Samping

Secara umum, fluorokuinolon dapat ditoleransi dengan baik, dengan sebagian besar efek samping ringan hingga sedang.[22] Kadang-kadang, terjadi efek samping yang serius.[23] Efek samping yang umum termasuk efek gastrointestinal seperti mual, muntah, dan diare, serta sakit kepala dan insomnia.

Tingkat keseluruhan efek samping pada pasien yang diobati dengan fluorokuinolon kira-kira sama dengan yang terlihat pada pasien yang diobati dengan golongan antibiotik lain.[24][25][26][27] Penelitian yang dilakukan oleh Pusat Pengendalian Penyakit di Amerika Serikat menemukan pasien yang diobati dengan fluorokuinolon mengalami efek samping yang cukup parah sehingga menyebabkan kunjungan ke unit gawat darurat lebih sering dibandingkan pasien yang diobati dengan sefalosporin atau makrolida, namun lebih jarang dibandingkan pasien yang diobati dengan penisilin, klindamisin, sulfonamida, atau vankomisin.[28]

Pengawasan pasca pemasaran telah mengungkapkan berbagai efek samping yang relatif jarang namun serius yang terkait dengan semua anggota kelas antibakteri fluorokuinolon. Di antaranya, masalah tendon dan eksaserbasi gejala gangguan neurologis miastenia gravis menjadi sasaran peringatan "kotak hitam" di Amerika Serikat. Bentuk tendonopati paling parah yang terkait dengan pemberian fluorokuinolon adalah ruptur tendon, yang pada sebagian besar kasus melibatkan tendon Achilles. Orang yang lebih muda biasanya mengalami pemulihan yang baik, namun cacat permanen mungkin terjadi, dan lebih mungkin terjadi pada pasien yang lebih tua.[29] Frekuensi keseluruhan ruptur tendon Achilles terkait fluorokuinolon pada pasien yang diobati dengan siprofloksasin atau levofloksasin diperkirakan 17 per 100.000 pengobatan.[30][31] Risiko meningkat secara substansial pada orang lanjut usia dan pada mereka yang baru saja terpapar terapi kortikosteroid topikal atau sistemik. Penggunaan kortikosteroid secara bersamaan terjadi pada hampir sepertiga kasus ruptur tendon terkait kuinolon.[32] Kerusakan tendon dapat terjadi selama dan hingga satu tahun setelah terapi fluorokuinolon selesai.[33]

Fluorokuinolone memperpanjang interval QT dengan memblokir saluran kalium yang diberi gerbang tegangan.[34] Pemanjangan interval QT dapat menyebabkan torsades de pointes, suatu aritmia yang mengancam jiwa, namun dalam praktiknya, hal ini relatif jarang terjadi karena fluorokuinolon yang paling banyak diresepkan (siprofloksasin dan levofloksasin) hanya sedikit memperpanjang interval QT.[35]

Diare terkait Clostridium difficile dapat terjadi sehubungan dengan penggunaan obat antibakteri apa pun, terutama obat dengan spektrum aktivitas luas seperti klindamisin, sefalosporin, dan fluorokuinolon. Pengobatan fluorokuinolin dikaitkan dengan risiko yang sama[36] atau kurang[37][38] dibandingkan dengan sefalosporin spektrum luas. Pemberian fluorokuinolin mungkin berhubungan dengan perolehan dan pertumbuhan galur Clostridium yang sangat ganas.[39]

Informasi peresepan di Amerika Serikat berisi peringatan mengenai kasus neuropati perifer yang jarang terjadi, dan dapat bersifat permanen.[40] Efek sistem saraf lainnya termasuk insomnia; kegelisahan; dan (jarang terjadi) sawan, kejang, dan psikosis[41] Efek samping serius dan langka lainnya telah diamati dengan berbagai tingkat bukti penyebabnya.[42][43][44][45]

Kejadian yang mungkin terjadi pada overdosis akut jarang terjadi, termasuk gagal ginjal dan sawan.[46] Kelompok pasien yang rentan seperti anak-anak dan orang tua, mempunyai risiko lebih besar mengalami reaksi merugikan selama penggunaan terapeutik.[22][47][48]

Ofloksasin, seperti beberapa fluorokuinolon lainnya, dapat menghambat enzim yang memetabolisme obat, dan dengan demikian meningkatkan kadar obat lain dalam darah seperti siklosporin, teofilin, dan warfarin, antara lain. Peningkatan kadar darah ini dapat mengakibatkan risiko efek samping yang lebih besar.

Pemantauan glukosa serum secara hati-hati disarankan ketika ofloksasin atau fluorkuinolon lainnya digunakan oleh orang yang memakai obat antidiabetes sulfonilurea.

Pemberian obat antiinflamasi nonsteroid secara bersamaan dengan kuinolon termasuk ofloksasin, dapat meningkatkan risiko stimulasi sistem saraf pusat dan kejang kejang.

Fluorokuinolon telah terbukti meningkatkan efek antikoagulan dari asenokumarol, anisindion, dan dikumarol. Selain itu, risiko kardiotoksisitas dan aritmia meningkat bila diberikan bersamaan dengan obat-obatan seperti dihidrokuinidin barbiturat, kuinidin, dan kuinidin barbiturat.[49]

Pengobatan saat ini atau di masa lalu dengan kortikosteroid oral dikaitkan dengan peningkatan risiko ruptur tendon Achilles, terutama pada pasien lanjut usia yang juga menggunakan fluorokuinolon.[50]

Kontraindikasi

Seperti disebutkan di atas, dalam penggunaan yang berlisensi, ofloksasin kini dianggap sebagai kontraindikasi untuk pengobatan penyakit menular seksual tertentu oleh beberapa ahli karena resistensi bakteri.[51] Perhatian harus digunakan pada penderita penyakit hati.[52] Ekskresi ofloksasin dapat dikurangi pada pasien dengan gangguan fungsi hati yang parah (misalnya sirosis dengan atau tanpa asites). Ofloksasin juga dianggap kontraindikasi pada populasi anak-anak, kehamilan, menyusui, pasien dengan penyakit kejiwaan dan pada pasien dengan epilepsi atau gangguan sawan lainnya.

Kehamilan

Ofloksasin belum terbukti memiliki efek teratogenik pada dosis oral setinggi 810 mg/kg/hari (11 kali dosis maksimum manusia yang direkomendasikan berdasarkan mg/m2 atau 50 kali berdasarkan mg/kg) dan 160 mg/kg/ hari (empat kali lipat dosis maksimum manusia yang direkomendasikan berdasarkan mg/m2 atau 10 kali berdasarkan mg/kg) bila diberikan masing-masing pada tikus besar hamil dan kelinci. Studi tambahan pada tikus besar dengan dosis oral hingga 360 mg/kg/hari (lima kali dosis maksimum manusia yang direkomendasikan berdasarkan mg/m2 atau 23 kali berdasarkan mg/kg) menunjukkan tidak ada efek buruk pada keterlambatan perkembangan janin, persalinan, persalinan, laktasi, kelangsungan hidup neonatal, atau pertumbuhan bayi baru lahir. Dosis yang setara dengan 50 dan 10 kali dosis maksimum ofloksasin manusia yang direkomendasikan (berdasarkan mg/kg) bersifat fetotoksik (yaitu, penurunan berat badan janin dan peningkatan kematian janin) masing-masing pada tikus besar dan kelinci. Variasi kerangka kecil dilaporkan pada tikus besar yang menerima dosis 810 mg/kg/hari, yang lebih dari 10 kali lebih tinggi dari dosis maksimum manusia yang direkomendasikan berdasarkan mg/m2.[53][54]

Namun, belum ada penelitian yang memadai dan terkontrol dengan baik pada wanita hamil. Ofloksasin harus digunakan selama kehamilan hanya jika potensi manfaatnya sesuai dengan potensi risiko pada janin.[18]

Anak-anak

Ofloksasin oral dan intravena tidak diizinkan untuk digunakan pada anak-anak, kecuali sebagaimana disebutkan di atas, karena risiko cedera muskuloskeletal. Dalam sebuah penelitian,[55][56] 1534 pasien remaja (usia 6 bulan hingga 16 tahun) yang diobati dengan levofloksasin sebagai bagian dari tiga uji efikasi ditindaklanjuti untuk menilai semua kejadian muskuloskeletal yang terjadi hingga 12 bulan setelah pengobatan. Pada 12 bulan masa tindak lanjut, kejadian kumulatif efek samping muskuloskeletal adalah 3,4%; dibandingkan dengan 1,8% di antara 893 pasien yang diobati dengan antibiotik lain. Pada kelompok yang diobati dengan levofloksasin, sekitar dua pertiga dari efek samping muskuloskeletal terjadi dalam 60 hari pertama, 86% ringan, 17% sedang, dan semuanya teratasi tanpa gejala sisa jangka panjang.

Dalam sebuah penelitian yang membandingkan keamanan dan kemanjuran levofloksasin dengan azitromisin atau seftriakson pada 712 anak-anak dengan pneumonia yang didapat dari komunitas, efek samping dialami oleh 6% dari mereka yang diobati dengan levofloksasin dan 4% dari mereka yang diobati dengan antibiotik pembanding. Sebagian besar efek samping ini dianggap tidak ada hubungannya atau diragukan hubungannya dengan levofloksasin. Dua kematian diamati pada kelompok levofloksasin, tidak ada satupun yang dianggap terkait dengan pengobatan. Laporan spontan ke Sistem Pelaporan Efek Samping FDA pada tanggal 20 September 2011 Komite Penasihat Obat Anak FDA mencakup kejadian muskuloskeletal (39, termasuk lima kasus ruptur tendon) dan kejadian sistem saraf pusat (19, termasuk lima kasus sawan) sebagai laporan spontan yang paling umum antara April 2005 dan Maret 2008. Diperkirakan 130.000 resep levofloksasin pediatrik diberikan untuk 112.000 pasien anak selama periode tersebut.[57]

Overdosis

Informasi terbatas tersedia mengenai overdosis dengan ofloksasin. Saran untuk penanganan overdosis ofloksasin akut adalah dengan mengosongkan lambung, melakukan observasi ketat, dan memastikan pasien terhidrasi dengan baik. Hemodialisis atau dialisis peritoneal hanya memiliki efektivitas yang terbatas.[18] Overdosis dapat menyebabkan toksisitas sistem saraf pusat, toksisitas kardiovaskular, toksisitas tendon/tulang artikular, dan toksisitas hati serta gagal ginjal dan sawan.[46] Namun, sawan dan reaksi psikiatrik parah dilaporkan terjadi pada dosis terapeutik.[58][59][60]

Farmakokinetik

Dua enansiomer molekul ofloksasin, levofloksasin atau S-ofloksasin (atas) dan dekstrofloksasin atau R-ofloksacin (bawah). Hanya levofloksasin yang aktif secara biologis, dan dengan demikian bertanggung jawab penuh atas efek obat tersebut.

Bioavailabilitas ofloksasin dalam bentuk tablet kira-kira 98% setelah pemberian oral, mencapai konsentrasi serum maksimum dalam satu hingga dua jam. Antara 65% dan 80% dosis ofloksasin oral yang diberikan diekskresikan tidak berubah melalui ginjal dalam waktu 48 jam setelah pemberian dosis. Oleh karena itu, eliminasi terutama dilakukan melalui ekskresi ginjal. Namun, 4-8% dosis ofloksasin diekskresikan melalui tinja. Ini juga menunjukkan tingkat ekskresi melalui saluran empedu yang kecil. Waktu paruh eliminasi plasma adalah sekitar 4 hingga 5 jam pada pasien dan 6,4 hingga 7,4 jam pada pasien lanjut usia.[18]

Ofloksasin adalah campuran rasemat, yang terdiri dari 50% levofloksasin (komponen aktif biologis) dan 50% “gambar cermin” atau enantiomer dekstrofloksasin.[61]

"Setelah pemberian dosis ganda 200 mg dan 300 mg, kadar serum puncak masing-masing 2,2 dan 3,6 μg/ml; diperkirakan pada kondisi stabil. Secara in vitro, sekitar 32% obat dalam plasma terikat pada protein. Floksin didistribusikan secara luas ke jaringan tubuh. Ofloksasin telah terdeteksi dalam cairan lepuh, leher rahim, jaringan paru-paru, ovarium, cairan prostat, jaringan prostat, kulit, dan dahak. Cincin piridobenzoksazin tampaknya menurunkan tingkat metabolisme senyawa induk dieliminasi oleh ginjal sebagai metabolit desmetil atau N-oksida; 4% hingga 8% melalui feses."[18][62]

Sejumlah senyawa endogen telah dilaporkan dipengaruhi oleh ofloksasin sebagai penghambat, alterater, dan depletor.[18]

Cara Kerja

Ofloksasin adalah antibiotik spektrum luas yang aktif melawan bakteri gram-positif dan gram-negatif. Ia berfungsi dengan menghambat dua topoisomerase bakteri tipe II, DNA girase, dan topoisomerase IV.[63] Topoisomerase IV adalah enzim yang diperlukan untuk memisahkan (kebanyakan pada prokariota, khususnya pada bakteri) DNA yang direplikasi, sehingga menghambat pembelahan sel bakteri.

Dalam Budaya Masyarakat

Bentuk Sediaan yang Tersedia

Ofloksasin untuk penggunaan sistemik tersedia dalam berbagai kekuatan dalam bentuk tablet, suspensi oral, dan larutan injeksi. Obat ini juga digunakan sebagai obat tetes mata dan telinga dan tersedia dalam kombinasi dengan ornidazol.[64]

Penggunaan Antibiotik dan Resistansi bakteri

Resistansi terhadap ofloksasin dan fluorokuinolon lainnya dapat berkembang dengan cepat, bahkan selama pengobatan. Banyak bakteri patogen termasuk Staphylococcus aureus, Enterococcus, dan Streptococcus pyogenes kini menunjukkan resistansi di seluruh dunia.[65]

Floksasin dan fluorokuinolon lainnya telah menjadi golongan antibiotik yang paling sering diresepkan untuk orang dewasa pada tahun 2002. Hampir setengah (42%) dari resep ini ditujukan untuk kondisi yang tidak disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan Amerika Serikat, seperti bronkitis akut, otitis media, dan infeksi saluran pernapasan atas akut.[66] Selain itu obat ini umumnya diresepkan untuk kondisi medis yang awalnya bukan disebabkan oleh bakteri, seperti infeksi virus.

Referensi

  1. ^ a b c d e "Ofloxacin". The American Society of Health-System Pharmacists. Diarsipkan dari versi asli tanggal 28 December 2016. Diakses tanggal 8 December 2016. 
  2. ^ a b British national formulary: BNF 69 (edisi ke-69). British Medical Association. 2015. hlm. 409, 757, 782. ISBN 9780857111562. 
  3. ^ World Health Organization (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR, ed. WHO Model Formulary 2008. World Health Organization. hlm. 140. hdl:10665/44053. ISBN 9789241547659. 
  4. ^ "Ofloxacin Use During Pregnancy | Drugs.com". www.drugs.com. Diarsipkan dari versi asli tanggal 28 December 2016. Diakses tanggal 28 December 2016. 
  5. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery (dalam bahasa Inggris). John Wiley & Sons. hlm. 500. ISBN 9783527607495. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2016-12-29. 
  6. ^ World Health Organization (2019). World Health Organization model list of essential medicines: 21st list 2019. Geneva: World Health Organization. hdl:10665/325771 alt=Dapat diakses gratis. WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. License: CC BY-NC-SA 3.0 IGO. 
  7. ^ Sneader W (31 October 2005). Drug Discovery: A History. John Wiley & Sons. hlm. 295. ISBN 978-0-470-01552-0. Diarsipkan dari versi asli tanggal 8 September 2017. 
  8. ^ a b Mouton Y, Leroy O (1991). "Ofloxacin". International Journal of Antimicrobial Agents. 1 (2–3): 57–74. doi:10.1016/0924-8579(91)90001-T. PMID 18611493. 
  9. ^ a b Atarashi S. "Research and Development of Quinolones in Daiichi Sankyo Co., Ltd" (PDF). Daiichi. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 12 October 2016. Diakses tanggal 25 August 2016. 
  10. ^ "LEVAQUIN Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. v. Lupin Pharmaceutical, Inc. C.A. No. 06-04999-GEB-TJB May 1, 2009 Memorandum Opinion" (PDF). memorANDA. Fish & RichaRdson P.C. April 2009. hlm. VIII. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 2016-08-27.  Cites US 4382892, Hayakawa I, Hiramitsu T, Tanaka Y, "Benzoxazine derivatives", dikeluarkan tanggal 10 May 1983, diberikan kepada Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd. 
  11. ^ a b "Johnson & Johnson Going Into 1991 With At Least Four New Product Launches: Floxin, Vascor, Procrit And Duragesic; J&J Leading Off With Procrit, Vascor". The Pink Sheet. 7 January 1991. Diarsipkan dari versi asli tanggal 26 August 2016. 
  12. ^ Flor SC, Rogge MC, Chow AT (July 1993). "Bioequivalence of oral and intravenous ofloxacin after multiple-dose administration to healthy male volunteers". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 37 (7): 1468–1472. doi:10.1128/aac.37.7.1468. PMC 187996 alt=Dapat diakses gratis. PMID 8363378. 
  13. ^ "Floxin Tablets (ofloxacin tablets)". CenterWatch. Floxin Tablets New FDA Drug Approval. Diarsipkan dari versi asli tanggal April 13, 2016. Diakses tanggal August 25, 2016. 
  14. ^ "Floxin otic New FDA Drug Approval". Diarsipkan dari versi asli tanggal 2016-08-27. 
  15. ^ "Teva Announces Approval of Ofloxacin Tablets, 200 mg, 300 mg, and 400 mg". Business Wire. September 2, 2003. 
  16. ^ Johnson & Johnson (2003). "Building on a foundation of health" (PDF). Shareholder. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 2011-10-01. Diakses tanggal 2009-05-15. 
  17. ^ "Novartis Pharmaceuticals Corp. et al.; Withdrawal of Approval of 92 New Drug Applications and 49 Abbreviated New Drug Applications". Federal Register 74(95):23407-23412. May 19, 2009. Diarsipkan dari versi asli tanggal September 19, 2016. see also FDA docket number FDA-2009-N-0211 
  18. ^ a b c d e f "Ofloxacin tablet, film coated". DailyMed. 4 September 2019. Diakses tanggal 6 January 2020. 
  19. ^ Bodoev IN, Il'Ina EN (July 2015). "Molecular mechanisms of formation of drug resistance in Neisseria gonorrhoeae: History and prospects". Molecular Genetics, Microbiology and Virology (dalam bahasa Inggris). 30 (3): 132–140. doi:10.3103/S0891416815030027. ISSN 0891-4168. 
  20. ^ Dan M (April 2004). "The use of fluoroquinolones in gonorrhoea: the increasing problem of resistance". Expert Opinion on Pharmacotherapy. 5 (4): 829–854. doi:10.1517/14656566.5.4.829. PMID 15102567. 
  21. ^ Sato K, Matsuura Y, Inoue M, Une T, Osada Y, Ogawa H, Mitsuhashi S (October 1982). "In vitro and in vivo activity of DL-8280, a new oxazine derivative". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 22 (4): 548–553. doi:10.1128/aac.22.4.548. PMC 183791 alt=Dapat diakses gratis. PMID 6960805. 
  22. ^ a b Owens RC, Ambrose PG (July 2005). "Antimicrobial safety: focus on fluoroquinolones". Clinical Infectious Diseases. 41 (Suppl 2): S144–S157. doi:10.1086/428055 alt=Dapat diakses gratis. PMID 15942881. 
  23. ^ De Sarro A, De Sarro G (March 2001). "Adverse reactions to fluoroquinolones. an overview on mechanistic aspects". Current Medicinal Chemistry. 8 (4): 371–384. doi:10.2174/0929867013373435. PMID 11172695. 
  24. ^ "Data Mining Analysis of Multiple Antibiotics in AERS". U.S. Food and Drug Administration (FDA). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2016-03-10. 
  25. ^ Skalsky K, Yahav D, Lador A, Eliakim-Raz N, Leibovici L, Paul M (April 2013). "Macrolides vs. quinolones for community-acquired pneumonia: meta-analysis of randomized controlled trials". Clinical Microbiology and Infection. 19 (4): 370–378. doi:10.1111/j.1469-0691.2012.03838.x alt=Dapat diakses gratis. PMID 22489673. 
  26. ^ Falagas ME, Matthaiou DK, Vardakas KZ (December 2006). "Fluoroquinolones vs beta-lactams for empirical treatment of immunocompetent patients with skin and soft tissue infections: a meta-analysis of randomized controlled trials". Mayo Clinic Proceedings. 81 (12): 1553–1566. doi:10.4065/81.12.1553. PMID 17165634. 
  27. ^ Van Bambeke F, Tulkens PM (2009). "Safety profile of the respiratory fluoroquinolone moxifloxacin: comparison with other fluoroquinolones and other antibacterial classes". Drug Safety. 32 (5): 359–378. doi:10.2165/00002018-200932050-00001. PMID 19419232. 
  28. ^ Shehab N, Patel PR, Srinivasan A, Budnitz DS (September 2008). "Emergency department visits for antibiotic-associated adverse events". Clinical Infectious Diseases. 47 (6): 735–743. doi:10.1086/591126 alt=Dapat diakses gratis. PMID 18694344. 
  29. ^ Kim GK (April 2010). "The Risk of Fluoroquinolone-induced Tendinopathy and Tendon Rupture: What Does The Clinician Need To Know?". The Journal of Clinical and Aesthetic Dermatology. 3 (4): 49–54. PMC 2921747 alt=Dapat diakses gratis. PMID 20725547. 
  30. ^ Sode J, Obel N, Hallas J, Lassen A (May 2007). "Use of fluroquinolone and risk of Achilles tendon rupture: a population-based cohort study". European Journal of Clinical Pharmacology. 63 (5): 499–503. doi:10.1007/s00228-007-0265-9. PMID 17334751. 
  31. ^ Owens RC, Ambrose PG (July 2005). "Antimicrobial safety: focus on fluoroquinolones". Clinical Infectious Diseases. 41 (Suppl 2): S144–S157. doi:10.1086/428055 alt=Dapat diakses gratis. PMID 15942881. 
  32. ^ Khaliq Y, Zhanel GG (October 2005). "Musculoskeletal injury associated with fluoroquinolone antibiotics". Clinics in Plastic Surgery. 32 (4): 495–502, vi. doi:10.1016/j.cps.2005.05.004. PMID 16139623. 
  33. ^ Saint F, Gueguen G, Biserte J, Fontaine C, Mazeman E (September 2000). "[Rupture of the patellar ligament one month after treatment with fluoroquinolone]". Revue de Chirurgie Orthopedique et Reparatrice de l'Appareil Moteur (dalam bahasa Prancis). 86 (5): 495–497. PMID 10970974. 
  34. ^ Heidelbaugh JJ, Holmstrom H (April 2013). "The perils of prescribing fluoroquinolones". The Journal of Family Practice. 62 (4): 191–197. PMID 23570031. 
  35. ^ Rubinstein E, Camm J (April 2002). "Cardiotoxicity of fluoroquinolones". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 49 (4): 593–596. doi:10.1093/jac/49.4.593 alt=Dapat diakses gratis. PMID 11909831. 
  36. ^ Deshpande A, Pasupuleti V, Thota P, Pant C, Rolston DD, Sferra TJ, et al. (September 2013). "Community-associated Clostridium difficile infection and antibiotics: a meta-analysis". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 68 (9): 1951–1961. doi:10.1093/jac/dkt129 alt=Dapat diakses gratis. PMID 23620467. 
  37. ^ Slimings C, Riley TV (April 2014). "Antibiotics and hospital-acquired Clostridium difficile infection: update of systematic review and meta-analysis". The Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 69 (4): 881–891. doi:10.1093/jac/dkt477 alt=Dapat diakses gratis. PMID 24324224. 
  38. ^ "Data Mining Analysis of Multiple Antibiotics in AERS". Food and Drug Administration. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2016-03-10. 
  39. ^ Vardakas KZ, Konstantelias AA, Loizidis G, Rafailidis PI, Falagas ME (November 2012). "Risk factors for development of Clostridium difficile infection due to BI/NAP1/027 strain: a meta-analysis". International Journal of Infectious Diseases. 16 (11): e768–e773. doi:10.1016/j.ijid.2012.07.010 alt=Dapat diakses gratis. PMID 22921930. 
  40. ^ "FDA Drug Safety Communication: FDA requires label changes to warn of risk for possibly permanent nerve damage from antibacterial fluoroquinolone drugs taken by mouth or by injection". U.S. Food and Drug Administration (FDA). Diarsipkan dari versi asli tanggal 2016-05-28. 
  41. ^ Galatti L, Giustini SE, Sessa A, Polimeni G, Salvo F, Spina E, Caputi AP (March 2005). "Neuropsychiatric reactions to drugs: an analysis of spontaneous reports from general practitioners in Italy". Pharmacological Research. 51 (3): 211–216. doi:10.1016/j.phrs.2004.08.003. PMID 15661570. 
  42. ^ Babar SM (October 2013). "SIADH associated with ciprofloxacin". The Annals of Pharmacotherapy. 47 (10): 1359–1363. doi:10.1177/1060028013502457. PMID 24259701. 
  43. ^ Rouveix B (Nov–Dec 2006). "[Clinically significant toxicity and tolerance of the main antibiotics used in lower respiratory tract infections]". Médecine et Maladies Infectieuses. 36 (11–12): 697–705. doi:10.1016/j.medmal.2006.05.012 alt=Dapat diakses gratis. PMID 16876974. 
  44. ^ Mehlhorn AJ, Brown DA (November 2007). "Safety concerns with fluoroquinolones". The Annals of Pharmacotherapy. 41 (11): 1859–1866. doi:10.1345/aph.1K347. PMID 17911203. 
  45. ^ Jones SE, Smith RH (March 1997). "Quinolones may induce hepatitis". BMJ. 314 (7084): 869. doi:10.1136/bmj.314.7084.869. PMC 2126221 alt=Dapat diakses gratis. PMID 9093098. 
  46. ^ a b Nelson LH, Flomenbaum N, Goldfrank LR, Hoffman RL, Howland MD, Lewin NA (2006). Goldfrank's toxicologic emergencies. New York: McGraw-Hill, Medical Pub. Division. ISBN 978-0-07-143763-9. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2014-06-12. 
  47. ^ Iannini PB (June 2007). "The safety profile of moxifloxacin and other fluoroquinolones in special patient populations". Current Medical Research and Opinion. 23 (6): 1403–1413. doi:10.1185/030079907X188099. PMID 17559736. 
  48. ^ Farinas ER (1 March 2005). "Consult: One-Year Post Pediatric Exclusivity Postmarketing Adverse Events Review" (PDF). Public Health Service Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research. U.S. Food and Drug Administration (FDA). Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 21 October 2009. Diakses tanggal 31 August 2009. 
  49. ^ "Showing drug card for Ofloxacin (DB01165)". Canada: DrugBank. February 19, 2009. Diarsipkan dari versi asli tanggal May 14, 2016. 
  50. ^ van der Linden PD, Sturkenboom MC, Herings RM, Leufkens HM, Rowlands S, Stricker BH (August 2003). "Increased risk of achilles tendon rupture with quinolone antibacterial use, especially in elderly patients taking oral corticosteroids". Archives of Internal Medicine. 163 (15): 1801–1807. doi:10.1001/archinte.163.15.1801 alt=Dapat diakses gratis. PMID 12912715. 
  51. ^ Blank S, Schillinger J (May 14, 2004). "DOHMH ALERT #8:Fluoroquinolone-resistant gonorrhea, NYC". USA: New York County Medical Society. Diarsipkan dari versi asli tanggal July 22, 2011. Diakses tanggal July 22, 2009. 
  52. ^ Coban S, Ceydilek B, Ekiz F, Erden E, Soykan I (October 2005). "Levofloxacin-induced acute fulminant hepatic failure in a patient with chronic hepatitis B infection". The Annals of Pharmacotherapy. 39 (10): 1737–1740. doi:10.1345/aph.1G111. PMID 16105873. 
  53. ^ Pharmacotherapy: Official Journal of the American College of Clinical Pharmacy Print ISSN 0277-0008 Volume: 25 | Issue: 1 Cover date: January 2005 Page(s): 116–118
  54. ^ Nardiello S, Pizzella T, Ariviello R (March 2002). "[Risks of antibacterial agents in pregnancy]". Le Infezioni in Medicina. 10 (1): 8–15. PMID 12700435. 
  55. ^ "Levaquin- levofloxacin tablet, film coated". DailyMed. 12 July 2019. Diakses tanggal 6 January 2020. 
  56. ^ Noel GJ, Bradley JS, Kauffman RE, Duffy CM, Gerbino PG, Arguedas A, et al. (October 2007). "Comparative safety profile of levofloxacin in 2523 children with a focus on four specific musculoskeletal disorders". The Pediatric Infectious Disease Journal. 26 (10): 879–891. doi:10.1097/INF.0b013e3180cbd382. PMID 17901792. 
  57. ^ "Adverse Event Review: Levaquin (levofloxacin)" (PDF). U.S. Food and Drug Administration (FDA). Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 2016-03-07. 
  58. ^ Hall CE, Keegan H, Rogstad KE (September 2003). "Psychiatric side effects of ofloxacin used in the treatment of pelvic inflammatory disease". International Journal of STD & AIDS. 14 (9): 636–637. doi:10.1258/095646203322301121. PMID 14511503. 
  59. ^ Amsden GW, Graci DM, Cabelus LJ, Hejmanowski LG (July 1999). "A randomized, crossover design study of the pharmacology of extended-spectrum fluoroquinolones for pneumococcal infections". Chest. 116 (1): 115–119. doi:10.1378/chest.116.1.115. PMID 10424513. 
  60. ^ "randomhouse author search". Diarsipkan dari versi asli tanggal 2011-03-07. Diakses tanggal 2009-04-20. 
  61. ^ "Ortho-McNeill, Johnson & Johnson, Daichi v. Mylan" (PDF). Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 2008-09-16. Diakses tanggal 2009-10-25. 
  62. ^ Drugs.com. "Complete Ofloxacin information from Drugs.com". Diarsipkan dari versi asli tanggal 2016-03-03. 
  63. ^ Drlica K, Zhao X (September 1997). "DNA gyrase, topoisomerase IV, and the 4-quinolones". Microbiology and Molecular Biology Reviews. 61 (3): 377–392. doi:10.1128/mmbr.61.3.377-392.1997. PMC 232616 alt=Dapat diakses gratis. PMID 9293187. 
  64. ^ "Ofloxacin". go.drugbank.com. Diakses tanggal 2022-11-16. 
  65. ^ Jacobs M (2005). "Worldwide overview of antimicrobial Resistance.". International Symposium on Antimicrobial Agents and Resistance. Drugs. Republic of Korea. hlm. 542–546. 
  66. ^ Linder JA, Huang ES, Steinman MA, Gonzales R, Stafford RS (March 2005). "Fluoroquinolone prescribing in the United States: 1995 to 2002". The American Journal of Medicine. 118 (3): 259–268. doi:10.1016/j.amjmed.2004.09.015. PMID 15745724.