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Fluconazolo
Il fluconazolo è un farmaco antimicotico facente parte della categoria dei farmaci azolici. È commercializzato da Pfizer con il nome di Diflucan, da Fidia con il nome di Zeflun e da IDI farmaceutici con il nome di Zerfun. Appartiene alla classe dei triazoli e viene usato per la prevenzione e il trattamento di infezioni fungine superficiali e sistemiche. Appare come una polvere bianca cristallina, poco solubile in acqua e solubile in alcool.[2] FarmacodinamicaCome altri antifungini della classe dei triazoli o degli imidazoli, il fluconazolo agisce inibendo la 14 α-demetilasi del citocromo P450 fungino. La selettività dell'azione è data dal fatto che la demetilasi dei mammiferi è molto meno sensibile al fluconazolo di quella fungina. Questa inibizione impedisce la conversione del lanosterolo in ergosterolo, un componente essenziale per la membrana citoplasmatica dei funghi, con conseguente accumulo di 14α-metil steroli.[3] Il fluconazolo è principalmente un fungostatico; può essere fungicida nei confronti di alcuni organismi in modo dose-dipendente, in particolare verso i Cryptococchi.[4] Sensibilità in vitroIl fluconazolo è attivo contro i seguenti microorganismi:[5]
ResistenzaLa resistenza micotica ai farmaci della classe degli azoli tende a verificarsi gradualmente, nel corso di una terapia farmacologica prolungata nel tempo, portando al fallimento clinico. Ciò è particolarmente vero nei pazienti immunocompromessi (ad esempio nei pazienti con HIV in fase avanzata) e in trattamento per una candidosi orale (mughetto) o per una infezione esofagea da Candida. Nella Candida albicans, la resistenza si verifica a seguito di mutazioni nel gene ERG11, che codifica per 14α-demetilasi. Queste mutazioni impediscono al farmaco azolico di legarsi, pur consentendo il legame con il substrato naturale dell'enzima, il lanosterolo. Lo sviluppo di questo tipo di resistenza a un farmaco azolico conferisce resistenza a tutti i farmaci della classe. Un altro meccanismo di resistenza che è comune sia a Candida albicans sia a Candida glabrata consiste nell'aumentare la velocità di efflusso del farmaco azolico dalla cellule, grazie alla attività della superfamiglia dei grandi trasportatori. FarmacocineticaIn seguito a somministrazione orale il fluconazolo è quasi completamente assorbito entro due ore. La biodisponibilità non è influenzata significativamente dal pH gastrico. L'emivita di eliminazione del fluconazolo segue una cinetica di ordine zero. Il 10% della frazione escreta ha subito metabolismo mentre la rimanente è eliminata come tale con le urine o il sudore. I pazienti con insufficienza renale sono a rischio di sovradosaggi. Usi cliniciIl fluconazolo è un farmaco indicato per il trattamento e la profilassi delle infezioni fungine dove altri antimicotici hanno fallito o non sono ben tollerati (es. in relazione a reazioni avverse), tra cui:[6]
Il fluconazolo può essere utilizzato come farmaco d'elezione per il trattamento delle seguenti infezioni:[6]
Effetti collaterali e indesideratiLe reazioni avverse più spesso associate a terapia con fluconazolo sono rash cutaneo, cefalea, vertigini, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea e/o aumento degli enzimi epatici (AST e ALT). Più raramente sono stati segnalati anoressia, affaticamento, costipazione, oliguria, ipokaliemia, parestesia, convulsioni, alopecia, sindrome di Stevens-Johnson, trombocitopenia, altre discrasie ematiche, epatotossicità grave evolvente verso l'insufficienza epatica, reazioni anafilattiche e anafilattoidi. La FDA ha segnalato che il trattamento prolungato e cronico con alte dosi (400–800 mg/die) di fluconazolo durante il primo trimestre di gravidanza può essere associato con una serie rara e distinta di difetti alla nascita nei neonati.[7] Prolungamento dell'intervallo QTUn effetto avverso raro ma estremamente pericoloso di fluconazolo è rappresentato dal prolungamento dell'intervallo QT dell'elettrocardiogramma e dalla comparsa di torsioni di punta.[8][9] L'intervallo QT corrisponde alla fase di depolarizzazione-ripolarizzazione dei ventricoli del cuore. L'intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca (QTc) si considera prolungato se è superiore al valore di 440 ms nell'uomo e di 460 ms nella donna. Incrementi superiori a 40 ms o valori superiori a 500 ms comportano un aumento significativo del rischio di torsione di punta, una grave aritmia ventricolare che può mettere a repentaglio la vita del paziente.[10][11][12][13] Il rischio di prolungamento dell'intervallo QT aumenta nei pazienti con sindrome congenita del QT lungo, quando si associano due farmaci entrambi in grado di indurre prolungamento del QT oppure quando si associa un farmaco in grado di inibire il metabolismo epatico del farmaco che prolunga l'intervallo QT. Nei pazienti che richiedono un trattamento con fluconazolo diviene perciò necessario verificare l'eventuale esistenza di fattori che possano favorire la comparsa di prolungamento del QT (ad esempio squilibri elettrolitici, contemporanea somministrazioni di altri farmaci, predisposizione familiare, malattie cardiache). ControindicazioniIl farmaco è controindicato nei seguenti casi:
Gravidanza e allattamentoStudi effettuati su animali hanno evidenziato che fluconazolo è embrio-fetotossico. Per altro i dati provenienti da centinaia di donne gravide trattate con dosi orali standard del farmaco (<200 mg/die) nel corso del primo trimestre di gravidanza e per brevi periodi non ha mostrato un aumento di malformazioni congenite,[14] (tra cui brachicefalia, displasia auricolare, fontanella anteriore gigante, ricurvamento femorale e sinostosi radio-omerale) mentre l'esposizione al farmaco a dosaggi elevati (400/800 mg/die per coccidiomicosi per almeno 3 mesi) ha comportato anomalie congenite multiple. La Food and Drug Administration ha inserito il fluconazolo in classe C (farmaci i cui studi sugli animali hanno rilevato effetti dannosi sul feto, teratogenico/letale o altro, e per i quali non sono disponibili studi controllati in donne oppure farmaci per i quali non sono disponibili studi né sull'uomo né sull'animale) per l'uso in gravidanza in caso di infezione da candida vaginale (dose singola da 150 mg). La stessa agenzia ha inserito il farmaco in classe D (farmaci che hanno evidenziato tossicità fetale nell'uomo, ma i cui benefici clinici potrebbero essere accettati nonostante il rischio) per tutte le altre indicazioni terapeutiche.[15][16] L'uso del fluconazolo per via sistemica (orale o parenterale) durante il primo trimestre di gravidanza richiede pertanto cautela e un'attenta analisi del rapporto rischio beneficio. Ciò è particolarmente vero in caso di infezioni gravi che richiedono dosaggi elevati di farmaco e/o somministrazioni ripetute. Fluconazolo viene secreto nel latte materno e raggiunge concentrazioni inferiori a quelle riscontrabili a livello plasmatico. La somministrazione a donne che allattano al seno è considerato possibile, purché venga somministrata una singola dose di fluconazolo a basso dosaggio (meno di 200 mg). Al contrario, non è raccomandato eseguire somministrazioni ripetute e/o con elevati dosaggi del farmaco.[17] Interazioni
Note
Voci correlateAltri progetti
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