Enoxacina

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Enoxacina
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolareC15H17F4N4O3
Massa molecolare (u)320,319 g/mol
Numero CAS74011-58-8
Codice ATCJ01MA04
PubChem3229 e 28230148
DrugBankDBDB00467
SMILES
CCN1C=C(C(=O)C2=CC(=C(N=C21)N3CCNCC3)F)C(=O)O
Dati farmacologici
Modalità di
somministrazione		Orale
Indicazioni di sicurezza
Frasi H---
Consigli P---[1]
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L' enoxacina è una molecola che appartiene alla classe dei chinoloni di terza generazione. Viene utilizzata nel trattamento delle infezioni delle vie urinarie e delle vie respiratorie. In Italia è venduta dalla società farmaceutica Pierre Fabre Pharma con il nome commerciale di Bactidan nella forma farmaceutica di compresse rivestite da 400 mg.

Farmacodinamica

La molecola è dotata di un ampio spettro di azione, sostanzialmente simile a quello della ciprofloxacina, e risulta molto efficace nei confronti di un'ampia gamma di batteri Gram–positivi e Gram–negativi. Come tutti i chinoloni l'enoxacina agisce inibendo in modo selettivo i due tipi di enzima topoisomerasi, la DNA–girasi (conosciuta anche come topoisomerasi II) e la topoisomerasi IV.[2][3] Questi enzimi risultano fondamentali per la cellula batterica, in particolare per i processi di duplicazione, trascrizione e riparazione dell'acido deossiribonucleico (DNA) nei batteri. La topoisomerasi IV agisce separando le catene di DNA che deve essere replicato (cioè duplicato), prima che incominci la divisione cellulare batterica. Il suo blocco comporta che il DNA non possa essere separato, pertanto il processo di replicazione delle molecole dell'acido deossiribonucleico batterico viene interrotto e il batterio non può più dividersi e quindi replicarsi. La DNA girasi, d'altra parte, è responsabile del superavvolgimento del DNA: tale processo è cruciale per far sì che questa molecola possa essere fatta rientrare nelle cellule di nuova formazione. Entrambi i meccanismi portano quindi alla morte del batterio. L'enoxacina è attiva principalmente sui seguenti batteri Gram-positivi: Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus (meticillino–sensibile), Staphylococcus epidermidis, Clostridium perfringens. È inoltre attiva sui seguenti batteri Gram-negativi: Acinetobacter, Citrobacter, Campylobacter, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Salmonella, Shigella flexneri.[4][5]

Farmacocinetica

L'enoxacina a seguito di somministrazione per via orale presenta una buona biodisponibilità: è infatti ben assorbita dal tratto gastroenterico e raggiunge velocemente elevate concentrazioni plasmatiche e tissutali. La molecola si distribuisce ampiamente nei diversi tessuti biologici. Le concentrazioni tissutali sono generalmente superiori a quelle rilevabili a livello plasmatico. Il composto si ritrova a concentrazioni elevate anche in molti liquidi organici e secrezioni. Il legame con le proteine plasmatiche raggiunge il 35-40%. L'emivita plasmatica dell'antibiotico è di circa 6 ore. Viene eliminato dall'organismo rapidamente: entro 24 ore circa il 60% di una dose assunta viene escreta attraverso l'emuntorio renale, prevalentemente in forma immodificata.[6] Una piccola quota viene escreta attraverso la bile.[7][8] Proprio grazie all'ampia escrezione tramite le urine vengono raggiunte elevate concentrazioni nelle vie urinarie, il che assicura un effetto antibatterico perdurante nel tempo anche in questo distretto.

Tossicologia

Studi sperimentali eseguiti sugli animali hanno messo in evidenza un tossicità piuttosto bassa del composto. In particolare nel topo e nel ratto la DL50 è risultata pari a 5000 mg/kg peso corporeo, a seguito di somministrazione per via orale. Nel cane e nella scimmia la DL50 è risultata di 1600 mg/kg, sempre per via orale.

Usi clinici

Il composto trova indicazione nel trattamento della gonorrea[9] e delle infezioni del tratto urinario, sostenute da germi sensibili ed in particolare da batteri gram negativi.[10][11]

Effetti collaterali e indesiderati

Nei pazienti in trattamento con il chinolone possono insorgere alcuni disturbi, spesso comuni a molti altri antibiotici, a carico dell'apparato gastrointestinale (anoressia, dispepsia, dolore epigastrico, nausea, vomito, flatulenza, diarrea). Molto raramente, in alcuni soggetti può comparire una diarrea grave e persistente, che talvolta è il segno premonitore dell'insorgenza di una colite pseudomembranosa. Sono stati anche segnalati disturbi della cute (esantema, prurito, rash cutaneo, orticaria) dell'apparato muscoloscheletrico (mialgie ed artralgie diffuse) del sistema nervoso (cefalea, capogiro e vertigine, sonnolenza, talvolta agitazione psicomotoria, tremore, alterazioni del gusto). In letteratura sono riportati anche casi di disturbi della vista (diplopia, alterazioni della percezione dei colori) e convulsioni. Enoxacina, come altri fluorchinoloni, infatti riduce la soglia convulsiva.[12] Possibili anche le reazioni di ipersensibilità, tra cui reazioni anafilattoidi gravi comprendenti l'edema della lingua o della glottide, dispnea, grave riduzione della pressione arteriosa che può giungere fino allo stato di shock.

Controindicazioni

L'enoxacina è controindicata nei soggetti con ipersensibilità nota al principio attivo oppure ad altre molecole appartenenti al gruppo dei chinolonici. È inoltre controindicata nei pazienti in età pediatrica o nei ragazzi con meno di 18 anni di età. Esiste infatti la possibilità che si possano verificare danni alle cartilagini articolari di questi soggetti con organismi non ancora sviluppati e incompleto sviluppo scheletrico.[13][14] È importante che il composto, noto per abbassare la soglia convulsiva, non sia somministrato a pazienti epilettici o con una storia personale di precedenti accessi convulsivi in quanto potrebbe favorire la comparsa di questi disturbi.[15]

Interazioni

  • Teofillina: la contemporanea somministrazione di enoxacina e teofillina comporta una riduzione dell'eliminazione della xantina e pertanto la dose della teofillina dovrebbe essere ridotta ad un quarto del normale dosaggio.[16][17][18][19]
  • Fenbufene: la somministrazione concomitante con alcuni chinoloni, tra cui enoxacina, può incrementare, sia pure raramente, il rischio di crisi convulsive. Per questo motivo questa associazione dovrebbe essere precauzionalmente evitata.[20][21][22][23]
  • Antiacidi contenenti alluminio e magnesio, ranitidina, sucralfato, composti contenenti ferro e calcio: la contemporanea somministrazione con enoxacina può ridurre in modo significativo l'assorbimento gastroenterico dell'antibiotico con conseguente diminuzione dell'efficacia.[24][25][26]

Note

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. del 09.01.2012
  2. ^ Wolfson JS, Hooper DC, The fluoroquinolones: structures, mechanisms of action and resistance, and spectra of activity in vitro, in Antimicrob. Agents Chemother., vol. 28, n. 4, ottobre 1985, pp. 581–6, PMC 180310, PMID 3000292. URL consultato il 24 settembre 2014.
  3. ^ Yoshida H, Nakamura M, Bogaki M, Ito H, Kojima T, Hattori H, Nakamura S, Mechanism of action of quinolones against Escherichia coli DNA gyrase, in Antimicrob. Agents Chemother., vol. 37, n. 4, aprile 1993, pp. 839–45, PMC 187778, PMID 8388200. URL consultato il 24 settembre 2014.
  4. ^ Chin NX, Neu HC, In vitro activity of enoxacin, a quinolone carboxylic acid, compared with those of norfloxacin, new beta-lactams, aminoglycosides, and trimethoprim, in Antimicrob. Agents Chemother., vol. 24, n. 5, novembre 1983, pp. 754–63, PMC 185938, PMID 6229216. URL consultato il 24 settembre 2014.
  5. ^ Wise R, Andrews JM, Danks G, In-vitro activity of enoxacin (CL-919), a new quinoline derivative, compared with that of other antimicrobial agents, in J. Antimicrob. Chemother., vol. 13, n. 3, marzo 1984, pp. 237–44, PMID 6586712. URL consultato il 24 settembre 2014.
  6. ^ Wise R, Lockley R, Dent J, Webberly M, Pharmacokinetics and tissue penetration of enoxacin, in Antimicrob. Agents Chemother., vol. 26, n. 1, luglio 1984, pp. 17–9, PMC 179907, PMID 6591851. URL consultato il 24 settembre 2014.
  7. ^ Wise R, Lister D, McNulty CA, Griggs D, Andrews JM, The comparative pharmacokinetics and tissue penetration of four quinolones including intravenously administered enoxacin, in Infection, 14 Suppl 3, 1986, pp. S196–202, PMID 3463542.
  8. ^ Flowerdew, A., E. Walker, and S. J. Karran. "Evaluation of biliary pharmacokinetics of oral enoxacin, a new quinolone antibiotic." 14th International Congress of Chemotherapy, Kyoto. 1985.
  9. ^ van der Willigen AH, van der Hoek JC, Wagenvoort JH, van Vliet HJ, van Klingeren B, Schalla WO, Knapp JS, van Joost T, Michel MF, Stolz E, Comparative double-blind study of 200- and 400-mg enoxacin given orally in the treatment of acute uncomplicated urethral gonorrhea in males, in Antimicrob. Agents Chemother., vol. 31, n. 4, aprile 1987, pp. 535–8, PMC 174773, PMID 3111354. URL consultato il 24 settembre 2014.
  10. ^ Huttunen M, Kunnas K, Saloranta P, Enoxacin treatment of urinary tract infections in elderly patients, in J. Antimicrob. Chemother., 21 Suppl B, febbraio 1988, pp. 105–11, PMID 3162900. URL consultato il 24 settembre 2014.
  11. ^ Backhouse CI, Matthews JA, Single-dose enoxacin compared with 3-day treatment for urinary tract infection, in Antimicrob. Agents Chemother., vol. 33, n. 6, giugno 1989, pp. 877–80, PMC 284249, PMID 2764538. URL consultato il 24 settembre 2014.
  12. ^ De Sarro A, Zappalá M, Chimirri A, Grasso S, De Sarro GB, Quinolones potentiate cefazolin-induced seizures in DBA/2 mice, in Antimicrob. Agents Chemother., vol. 37, n. 7, luglio 1993, pp. 1497–503, PMC 188001, PMID 8395790. URL consultato il 25 settembre 2014.
  13. ^ Chalumeau M, Tonnelier S, D'Athis P, Tréluyer JM, Gendrel D, Bréart G, Pons G, Fluoroquinolone safety in pediatric patients: a prospective, multicenter, comparative cohort study in France, in Pediatrics, vol. 111, 6 Pt 1, giugno 2003, pp. e714–9, PMID 12777590. URL consultato il 24 settembre 2014.
  14. ^ The use of systemic fluoroquinolones, in Pediatrics, vol. 118, n. 3, settembre 2006, pp. 1287–92, DOI:10.1542/peds.2006-1722, PMID 16951028. URL consultato il 24 settembre 2014.
  15. ^ Simpson KJ, Brodie MJ, Convulsions related to enoxacin, in Lancet, vol. 2, n. 8447, luglio 1985, pp. 161, PMID 2862357.
  16. ^ Wijnands WJ, van Herwaarden CL, Vree TB, Enoxacin raises plasma theophylline concentrations, in Lancet, vol. 2, n. 8394, luglio 1984, pp. 108–9, PMID 6145999.
  17. ^ Niki Y, Soejima R, Kawane H, Sumi M, Umeki S, New synthetic quinolone antibacterial agents and serum concentration of theophylline, in Chest, vol. 92, n. 4, ottobre 1987, pp. 663–9, PMID 3477409. URL consultato il 25 settembre 2014 (archiviato dall'url originale il 25 settembre 2014).
  18. ^ Mizuki Y, Fujiwara I, Yamaguchi T, Sekine Y, Structure-related inhibitory effect of antimicrobial enoxacin and derivatives on theophylline metabolism by rat liver microsomes, in Antimicrob. Agents Chemother., vol. 40, n. 8, agosto 1996, pp. 1875–80, PMC 163433, PMID 8843297. URL consultato il 25 settembre 2014.
  19. ^ Sano M, Kawakatsu K, Ohkita C, Yamamoto I, Takeyama M, Yamashina H, Goto M, Effects of enoxacin, ofloxacin and norfloxacin on theophylline disposition in humans, in Eur. J. Clin. Pharmacol., vol. 35, n. 2, 1988, pp. 161–5, PMID 3191935.
  20. ^ Morita H, Maemura K, Sakai Y, Kaneda Y, [A case of convulsion, loss of consciousness and subsequent acute renal failure caused by enoxacin and fenbufen], in Nippon Naika Gakkai Zasshi, vol. 77, n. 5, maggio 1988, pp. 744–5, PMID 3216153.
  21. ^ Hara Y, Ally A, Suzuki T, Murayama S, [Effects of drugs on the convulsions induced by the combination of a new quinolone antimicrobial, enoxacin, and a nonsteroidal anti-inflammatory drug, fenbufen, in mice], in Nippon Yakurigaku Zasshi, vol. 100, n. 4, ottobre 1992, pp. 301–5, PMID 1446880.
  22. ^ Masukawa T, Nakanishi K, Natsuki R, Role of nitric oxide in the convulsions following the coadministration of enoxacin with fenbufen in mice, in Jpn. J. Pharmacol., vol. 76, n. 4, aprile 1998, pp. 425–9, PMID 9623721. URL consultato il 25 settembre 2014.
  23. ^ Masukawa T, Nakanishi K, Circadian variation in enoxacin-induced convulsions in mice coadministered with fenbufen, in Jpn. J. Pharmacol., vol. 73, n. 2, febbraio 1997, pp. 175–7, PMID 9074952. URL consultato il 25 settembre 2014.
  24. ^ Grasela TH, Inhibition of enoxacin absorption by antacids or ranitidine, in Antimicrob. Agents Chemother., vol. 33, n. 5, maggio 1989, pp. 615–7, PMC 172500, PMID 2751276. URL consultato il 25 settembre 2014.
  25. ^ Nix DE, Lebsack ME, Chapelsky M, Sedman AJ, Busch J, Norman A, Effect of oral antacids on disposition of intravenous enoxacin, in Antimicrob. Agents Chemother., vol. 37, n. 4, aprile 1993, pp. 775–7, PMC 187758, PMID 8494374. URL consultato il 25 settembre 2014.
  26. ^ Misiak PM, Eldon MA, Toothaker RD, Sedman AJ, Effects of oral cimetidine or ranitidine on the pharmacokinetics of intravenous enoxacin, in J Clin Pharmacol, vol. 33, n. 1, gennaio 1993, pp. 53–6, PMID 8429114. URL consultato il 25 settembre 2014.

Bibliografia

  • Manuale di malattie infettive e tropicali. Giampiero Carosi, Francesco Castelli, Herbert M Gilles, Franco Di Nola. PICCIN, 2000. ISBN 978-88-299-1509-5

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