Ayant étudié la calligraphie chinoise et la peinture zen, il développe à partir de 1935 une peinture méditative constituée d'un fourmillement de signes.
Il devient un ami proche du célèbre potier Bernard Leach, qui était aussi sur la faculté. Introduit par Tobey au baha'isme, Leach se convertit. Durant cette période, Tobey voyage en Europe mais aussi au Mexique en 1931, en Palestine en 1932. En 1934, pour étudier la calligraphie et la peinture, il séjourne en Chine chez Teng Kuei puis au Japon au monastère zen de Kyoto. De retour en 1935 en Angleterre il peint, en novembre ou décembre, plusieurs toiles (Broadway, Welcome Hero, Broadway Norm) dans une « écriture blanche » (White writing) qui sera la caractéristique essentielle de son œuvre et qui, selon les critiques, aura une influence décisive sur l'itinéraire de Jackson Pollock.
En 1939 Tobey rentre à Seattle, étudie le piano et la théorie de la musique, développe en 1942 son expérience calligraphique, expose à New York en 1944 et 1951, à Paris, galerie Jeanne Bucher, en 1955. Il reçoit en 1956 le Guggenheim International Award, présente en 1958 une exposition rétrospective au Seattle Art Museum et obtient le grand prix de peinture de la Biennale de Venise.
Tobey peint en 1959 une fresque pour la bibliothèque nationale de Washington, s'établit à Bâle en 1960, reçoit en 1961 le premier prix de l'Institut Carnegi de Pittsburgh et expose à Paris au musée des arts décoratifs. En 1962 le Museum of Modern Art organise une nouvelle rétrospective de son œuvre. En 1966 il voyage à Haifa et à Madrid où la visite du Prado le marque profondément. Il expose à New York en 1967, au musée de Dallas en 1968, à la galerie Hervé Odermatt à Paris (avec Avigdor Arikha, Balthus, François Heaulmé, Giorgio Morandi et Serge Poliakoff), au musée de Washington en 1974.
Mark Tobey, que l'on a nommé « le vieux maître de la jeune peinture américaine », meurt à Bâle en 1976, à 85 ans.
Mark Tobey, textes de François Mathey, Julien Alvard et Mark Tobey, Paris, musée des arts décoratifs, 1961
Les Monotypes de Tobey, texte de Michelson, édition Jeanne-Bucher, Paris, 1965
Mark Tobey, texte de Jean-François Jaeger, édition Jeanne-Bucher, Paris, 1968
(en) Sue Ann Kendall, « Oral history interview with Jan Thompson, 1983 Sept. 6-Nov. 16 », Archives of American Art, (lire en ligne) (contenant plusieurs explications sur sa vie privée, notamment son homosexualité)