Setelah bertugas dalam Tentara Italia pada tahun 1928 dan 1929, ia bekerja dengan Otto Stern di Hamburg dan Pieter Zeeman di Amsterdam sebagai anggota Yayasan Rockefeller pada tahun 1930. Segrè ditunjuk sebagai lektor fisika di Universitas Roma pada 1932 dan menjabat sampai tahun 1936. Antara tahun 1936 sampai 1938 ia merupakan Direktur Laboratorium Fisika di Universitas Palermo. Setelah kunjungan ke Laboratorium Radiasi Berkeley Ernest O. Lawrence, ia dikirimi sepotong molibdenum dari deflektor siklotron laboratorium pada tahun 1937 yang dipancarkan bentuk radioaktivitas. Setelah analisis kimia dan teoretis yang hati-hati, Segrè sanggup membuktikan bahwa beberapa radiasi sedang diproduksi unsur yang sebelumnya tak dikenal, technetium yang diberi, dan merupakan unsur kimia yang disatukan secara buatan yang tak terjadi di alam.
Selama Segrè mengadakan kunjungan musim panas di California pada tahun 1938, pemerintahanfasisMussolini mengesahkan hukumantisemit yang menghalangi orang-orang Yahudi dari kedudukan universitas. Sebagai Yahudi, Segrè kini dibuat berabe. Di Laboratorium Radiasi Berkeley, Lawrence menawarinya pekerjaan sebagai Asisten Riset — kedudukan yang relatif rendah untuk seseorang yang telah menemukan sebuah unsur — untuk $300 sebulan. Bagaimanapun, dalam ingatan Segrè, saat Lawrence mendengar bahwa Segrè secara resmi terjebak di Kalifornia, ia menurunkan upahnya $116 sebulan (yang banyak orang, termasuk Segrè, melihatnya sebagai eksploitasi keadaan). Segrè juga menemukan pekerjaan sebagai penceramah di jurusan fisika di Universitas California, Berkeley. Selama di Berkeley, ia membantu menemukan unsur astatin dan isotopplutonium-239 (yang kemudian digunakan untuk membuat bom atom yang dijatuhkan di Nagasaki).
Ia juga aktif sebagai fotografer, dan mengambil banyak foto yang mendokumentasikan peristiwa dan tokoh dalam sejarah ilmu pengetahuan modern. Institut Fisika Amerika menamai arsip fotografi sejarah fisikanya untuk menghormatinya.
