KLRK1

KLRK1
Доступные структуры
PDBПоиск ортологов: PDBe RCSB
Список идентификаторов PDB

1KCG, 4PDC, 1HYR, 1MPU, 4S0U

Идентификаторы
ПсевдонимыKLRK1, CD314, D12S2489E, KLR, NKG2-D, NKG2D, natural killer group 2D, killer cell lectin-like receptor K1, killer cell lectin like receptor K1
Внешние IDOMIM: 611817 MGI: 1196250 HomoloGene: 136440 GeneCards: KLRK1
Расположение гена (человек)
12-я хромосома человека
Хр.12-я хромосома человека[1]
12-я хромосома человека
Расположение в геноме KLRK1
Расположение в геноме KLRK1
Локус12p13.2Начало10,372,353 bp[1]
Конец10,391,874 bp[1]
Расположение гена (Мышь)
6-я хромосома мыши
Хр.6-я хромосома мыши[2]
6-я хромосома мыши
Расположение в геноме KLRK1
Расположение в геноме KLRK1
Локус6 F3|6 63.44 cMНачало129,587,286 bp[2]
Конец129,600,827 bp[2]
Паттерн экспрессии РНК
Bgee
ЧеловекМышь (ортолог)
Наибольшая экспрессия в
  • upper lobe of left lung

  • mucosa of transverse colon
Наибольшая экспрессия в
  • superior surface of tongue

  • interventricular septum
Дополнительные справочные данные
BioGPS
н/д
Генная онтология
Молекулярная функция
Компонент клетки
Биологический процесс
Источники: Amigo, QuickGO
Ортологи
ВидЧеловекМышь
Entrez

22914

27007

Ensembl

ENSG00000213809

ENSMUSG00000030149

UniProt

P26718

O54709

RefSeq (мРНК)

NM_007360

NM_001083322
NM_001286018
NM_033078

RefSeq (белок)

NP_001186734

NP_001076791
NP_001272947
NP_149069

Локус (UCSC)Chr 12: 10.37 – 10.39 MbChr 6: 129.59 – 129.6 Mb
Поиск по PubMedИскать[3]Искать[4]
Логотип Викиданных Информация в Викиданных
Смотреть (человек)Смотреть (мышь)

Интегральный мембранный белок NKG2-D II типа (NKG2-D type II integral membrane protein; CD314) — трансмембранный белок семейства CD94/NKG2 рецепторов лектина типа С[5], продукт гена человека KLRK1, локализованного NK-генном комплексе на 6-й хромосоме у мыши[6] и 12-й хромосоме у человека[7]. У человека белок экспрессирован на естественных киллерах, γδ-T-лимфоцитах и CD8+ αβ T-клетках и активированных макрофагах[8]. NKG2D является рецептором к самоиндуцированным белкам-антигенам семейств MIC и RAET1/ULBP, которые появляются на поверхности клеток, находящихся в стрессовом состоянии, злокачественных клеток и инфицированных клеток[9].

Структура

У человека рецепторный комплекс NKG2D представляет собой гексамерную структуру. NKG2D сам по себе образует гомодимер, эктодомены которого служат для связывания лиганда[10]. Каждый мономер NKG2D связан с адаптерным сигнальным димерным белком DAP10 за счёт электростатических взаимодействий между положительно-заряженным остатком аргинина на рецепторе и отрицательно-заряженными остатками аспарагиновой кислоты трансмембранного фрагмента адаптерного белка[11]. После связывания лиганда адаптерный белок DAP10 переносит сигнал за счёт рекрутирования субъединицы p85 PI3K и комплекса Grb2-Vav1, которые заппускают дальнейший перенос сигнала[12].

У мыши за счёт альтернативного сплайсинга образуется две изоформы NKG2D: длинная NKG2D-L и короткая NKG2D-S. Длинная изоформа NKG2D-L подобно белку человека связывает DAP10, а короткая изоформа два адаптерные белка DAP10 и DAP12.[13]. При этом DAP10 рекрутирует субъединицу p85 PI3K и комплекс Grb2-Vav1[12], а DAP12, имеющий активирующий ITAM-мотив, активирует сигнальные пути тирозаинкиназ Syk и Zap70[14].

Лиганды NKG2D

Лигандами NKG2D являются самоиндуцирующие белки, которые полностью отсутствуют или присутствуют в крайне низком уровне на поверхности нормальных клеток, но экспрессируются на поверхности инфицированных, трансформированных, сенильных и стрессированных клеток. Их экспрессия может регулироваться на различных уровнях несколькими стрессовыми сигнальными путями[15]. Один из наиболее важных таких механизмов — ответ на поврежденную ДНК. Генотоксический стресс, задержка репликации ДНК, плохорегулируемая клеточная пролиферация при онкогенезе, вирусная репликация или некоторые вирусные продукты активируют киназы ATM и ATR. Эти киназы активизируют ответ на повреждение ДНК, который участвует в повышении уровня экспрессии лигандов NKG2D. Таким образом, ответ на повреждение ДНК регулирует врождённый иммунный ответ на наличие потенциально опасных клеток[16].

Все лиганды NKG2D являются гомологичными молекулами MHC класса I и относятся к двым семействам: MIC и RAET1/ULBP.

Лиганды семейства MIC

Гены семейства MIC расположены в главном комплексе гистосовместимости (MHC) и включают 8 членов (от MICA до MICG), из которых только MICA и MICB образуют функциональные транскирты. Белки этого семейства присутствуют только у человека и отсутствуют у мыши[17].

Лиганды семейства RAET1/ULBP

Среди известных членов семейства генов RAET1/ULBP у человека 6 генов кодируют функциональные белки: RAET1E/ULBP4, RAET1G/ULBP5, RAET1H/ULBP2, RAET1/ULBP1, RAET1L/ULBP6, RAET1N/ULBP3. У мыши ортологи семейства RAET1/ULBP делятся на 3 подсемейства: Rae-1, H60 и MULT-1[17].

Функции

NKG2D является основным распознающим рецептором, отвечающим за детекцию и элиминирование трансформированных и инфицированных клеток, так как лиганды этого рецептора индуцируются в результате инфекции или геномного стресса, такого как онкогенез[18]. У естественных киллеров NKG2D служит активирующим рецептором, который сам по себе способен вызвать цитотоксическую реакцию иммунных клеток. На поверхности CD8+ T-клеток рецептор NKG2D обеспечивает костимулирующий сигнал, который активирует клетки[19].

Роль при вирусной инфекции

Вирусы являются внутриклеточными патогенами и могут вызывать экспрессию стрессовых лигандов NKG2D. Поскольку NKG2D — важный иммунный фактор в антивирусном контроле, последние вырабатывают адаптивные механизмы, чтобы избежать его[20]. Так, цитомегаловирус содержит ген белка UL16, который связывает лиганды NKG2D ULBP1, ULBP2 (отсюда и название последних) и MICB и, таким образом, предотвращает появление этих лигандов на поверхности заражённой клетки[21].

Роль в контроле онкогенеза

Поскольку раковые клетки находятся в стрессовом состоянии, у них экспрессируются лиганды NKG2D, что вызывает их чувствительность к лизису естественными киллерами. Таким образом, только раковые клетки, которые способны избежать этого могут размножаться[20][22].

Роль в очистке от стареющих клеток

При клеточном старении в результате ответа на повреждение ДНК клетки экспрессируют лиганды NKG2D, что способствует их лизису, опосредованному естественными киллерами за счёт гранулярного экзоцитоза[23][24].

Примечания

  1. ↑ 1 2 3 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000213809 - Ensembl, May 2017
  2. ↑ 1 2 3 GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000030149 - Ensembl, May 2017
  3. ↑ Ссылка на публикацию человека на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ↑ Ссылка на публикацию мыши на PubMed: Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ↑ Houchins J. P., Yabe T., McSherry C., Bach F. H. DNA sequence analysis of NKG2, a family of related cDNA clones encoding type II integral membrane proteins on human natural killer cells (англ.) // The Journal of Experimental Medicine[англ.] : journal. — Rockefeller University Press[англ.], 1991. — April (vol. 173, no. 4). — P. 1017—1020. — doi:10.1084/jem.173.4.1017. — PMID 2007850. — PMC 2190798.
  6. ↑ Brown M. G., Fulmek S., Matsumoto K., Cho R., Lyons P. A., Levy E. R., Scalzo A. A.,Yokoyama M. W. A 2-Mb YAC contig and physical map of the natural killer gene complex on mouse chromosome 6 (англ.) // Genomics : journal. — 1997. — Vol. 42, no. 1. — P. 16—25. — doi:10.1006/geno.1997.4721. — PMID 9177771.
  7. ↑ Yabe T., McSherry C., Bach F. H., Fisch P., Schall R. P., Sondel P. M., Houchins J. P. A multigene family on human chromosome 12 encodes natural killer-cell lectins (англ.) // Immunogenetics : journal. — 1993. — Vol. 37, no. 6. — P. 455—460. — doi:10.1007/BF00222470. — PMID 8436421.
  8. ↑ Bauer S., Groh V., Wu J., Steinle A., Phillips J. H., Lanier L. L., Spies T. Activation of NK cells and T cells by NKG2D, a receptor for stress-inducible MICA (англ.) // Science : journal. — 1999. — July (vol. 285, no. 5428). — P. 727—729. — doi:10.1126/science.285.5428.727. — PMID 10426993.
  9. ↑ Raulet D. H. Roles of the NKG2D immunoreceptor and its ligands (англ.) // Nature Reviews. Immunology : journal. — Nature Publishing Group, 2003. — October (vol. 3, no. 10). — P. 781—790. — doi:10.1038/nri1199. — PMID 14523385.
  10. ↑ Li P., Morris D. L., Willcox B. E., Steinle A., Spies T., Strong R. K. Complex structure of the activating immunoreceptor NKG2D and its MHC class I-like ligand MICA (англ.) // Nature Immunology : journal. — 2001. — May (vol. 2, no. 5). — P. 443—451. — doi:10.1038/87757. — PMID 11323699.
  11. ↑ Garrity D., Call M. E., Feng J., Wucherpfennig K. W. The activating NKG2D receptor assembles in the membrane with two signaling dimers into a hexameric structure (англ.) // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America : journal. — 2005. — May (vol. 102, no. 21). — P. 7641—7646. — doi:10.1073/pnas.0502439102. — PMID 15894612. — PMC 1140444.
  12. ↑ 1 2 Upshaw J. L., Arneson L. N., Schoon R. A., Dick C. J., Billadeau D. D., Leibson P. J. NKG2D-mediated signaling requires a DAP10-bound Grb2-Vav1 intermediate and phosphatidylinositol-3-kinase in human natural killer cells (англ.) // Nature Immunology : journal. — 2006. — May (vol. 7, no. 5). — P. 524—532. — doi:10.1038/ni1325. — PMID 16582911.
  13. ↑ Diefenbach A., Tomasello E., Lucas M., Jamieson A. M., Hsia J. K., Vivier E., Raulet D. H. Selective associations with signaling proteins determine stimulatory versus costimulatory activity of NKG2D (англ.) // Nature Immunology : journal. — 2002. — December (vol. 3, no. 12). — P. 1142—1149. — doi:10.1038/ni858. — PMID 12426565.
  14. ↑ Gilfillan S., Ho E. L., Cella M., Yokoyama W. M., Colonna M. NKG2D recruits two distinct adapters to trigger NK cell activation and costimulation (англ.) // Nature Immunology : journal. — 2002. — December (vol. 3, no. 12). — P. 1150—1155. — doi:10.1038/ni857. — PMID 12426564.
  15. ↑ Raulet D. H., Gasser S., Gowen B. G., Deng W., Jung H. Regulation of ligands for the NKG2D activating receptor (англ.) // Annual Review of Immunology : journal. — 2013. — 1 January (vol. 31, no. 1). — P. 413—441. — doi:10.1146/annurev-immunol-032712-095951. — PMID 23298206. — PMC 4244079.
  16. ↑ Gasser S., Orsulic S., Brown E. J., Raulet D. H. The DNA damage pathway regulates innate immune system ligands of the NKG2D receptor (англ.) // Nature : journal. — 2005. — August (vol. 436, no. 7054). — P. 1186—1190. — doi:10.1038/nature03884. — PMID 15995699. — PMC 1352168.
  17. ↑ 1 2 Carapito R., Bahram S. Genetics, genomics, and evolutionary biology of NKG2D ligands (англ.) // Immunological Reviews : journal. — 2015. — September (vol. 267, no. 1). — P. 88—116. — doi:10.1111/imr.12328. — PMID 26284473.
  18. ↑ González S., López-Soto A., Suarez-Alvarez B., López-Vázquez A., López-Larrea C. NKG2D ligands: key targets of the immune response (англ.) // Trends in Immunology[англ.] : journal. — Cell Press, 2008. — August (vol. 29, no. 8). — P. 397—403. — doi:10.1016/j.it.2008.04.007. — PMID 18602338.
  19. ↑ Jamieson A. M., Diefenbach A., McMahon C. W., Xiong N., Carlyle J. R., Raulet D. H. The role of the NKG2D immunoreceptor in immune cell activation and natural killing (англ.) // Immunity : journal. — Cell Press, 2002. — July (vol. 17, no. 1). — P. 19—29. — doi:10.1016/S1074-7613(02)00333-3. — PMID 12150888.
  20. ↑ 1 2 Zafirova B., Wensveen F. M., Gulin M., Polić B. Regulation of immune cell function and differentiation by the NKG2D receptor (англ.) // Cellular and Molecular Life Sciences : journal. — 2011. — November (vol. 68, no. 21). — P. 3519—3529. — doi:10.1007/s00018-011-0797-0. — PMID 21898152. — PMC 3192283.
  21. ↑ Welte S. A., Sinzger C., Lutz S. Z., Singh-Jasuja H., Sampaio K. L., Eknigk U., Rammensee H. G., Steinle A. Selective intracellular retention of virally induced NKG2D ligands by the human cytomegalovirus UL16 glycoprotein (англ.) // European Journal of Immunology[англ.] : journal. — 2003. — January (vol. 33, no. 1). — P. 194—203. — doi:10.1002/immu.200390022. — PMID 12594848.
  22. ↑ Serrano A. E., Menares-Castillo E., Garrido-Tapia M., Ribeiro C. H., Hernández C. J., Mendoza-Naranjo A., Gatica-Andrades M., Valenzuela-Diaz R., Zúñiga R., López M. N., Salazar-Onfray F., Aguillón J. C., Molina M. C. Interleukin 10 decreases MICA expression on melanoma cell surface (англ.) // Immunology and Cell Biology[англ.] : journal. — 2011. — March (vol. 89, no. 3). — P. 447—457. — doi:10.1038/icb.2010.100. — PMID 20714339.
  23. ↑ Sagiv, A., Burton, D.G.A,. Moshayev, Z., Vadai, E., Wensveen, F., Ben-Dor, S., Golani, O., Polic, B. and Krizhanovsky, V. (2016). NKG2D ligands mediate immunosurveillance of senescent cells Архивная копия от 26 апреля 2016 на Wayback Machine Aging
  24. ↑ Sagiv A, Biran A, Yon M, Simon J, Lowe SW, Krizhanovsky V. (2013). Granule exocytosis mediates immune surveillance of senescent cells Архивная копия от 24 июля 2016 на Wayback Machine Oncogene, 32, 1971—197, doi:10.1038/onc.2012.206