Canabinoide sintético

 Nota: Não confundir com Canabinoide, nem com Cannabis.

Saco e conteúdo de uma conhecida marca antiga de canabinoides sintéticos chamada Spice, que contém ervas cobertas com canabinoides sintéticos, agora ilegais em grande parte do mundo

Os canabinoides sintéticos são uma classe de moléculas de drogas projetadas que se ligam aos mesmos receptores aos quais os canabinoides (THC, CBD e muitos outros) nas plantas de cannabis se ligam.[1] Essas novas substâncias psicoativas não estão presente na cannabis e não devem ser confundidas com fitocanabinoides sintéticos (THC ou CBD, por exemplo, obtidos por síntese química e de ocorrência natural na planta de cannabis) ou endocanabinoides sintéticos dos quais são distintos em muitos aspectos.[2][3][4][5]

Normalmente, os canabinoides sintéticos são pulverizados na matéria vegetal[6] e geralmente são fumados,[7] embora também tenham sido ingeridos como uma forma líquida concentrada nos EUA e no Reino Unido desde 2016.[8] Eles foram comercializados como incenso de ervas, ou "misturas de ervas para fumar",[7] e vendidos sob nomes comuns como K2, K9[9] especiarias,[10] e maconha sintética.[6] Eles são frequentemente rotulados como "não para consumo humano" para defesa de responsabilidade.[10] Uma grande e complexa variedade de canabinoides sintéticos é projetada na tentativa de evitar restrições legais à cannabis, tornando os canabinoides sintéticos drogas de design .[7]

A maioria dos canabinoides sintéticos são agonistas dos receptores canabinoides . Eles foram projetados para serem semelhantes ao THC,[11] o canabinoide natural com a afinidade de ligação mais forte ao receptor CB ₁, que está ligado aos efeitos psicoativos ou "altos" da maconha .[12] Esses análogos sintéticos geralmente têm maior afinidade de ligação e maior potência aos receptores CB ₁ . Existem várias famílias de canabinoides sintéticos que são classificados pelo criador da substância, que pode incluir várias substâncias com diferentes estruturas de base, como canabinoides clássicos e naftoilindoles não relacionados.[13]

Os compostos sintéticos de maconha começaram a ser fabricados e vendidos no início dos anos 2000.[7] De 2008 a 2014, 142 agonistas de receptores canabinoides sintéticos foram relatados ao Centro Europeu de Monitoramento de Drogas e Toxicodependência (EMCDDA).[14]

Os efeitos negativos relatados pelo usuário incluem palpitações, paranóia, ansiedade intensa, náusea, vômito, confusão, falta de coordenação e convulsões. Também houve relatos de uma forte compulsão para re-dose, sintomas de abstinência e desejos persistentes.[14] Houve várias mortes relacionadas a canabinoides sintéticos. Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) descobriram que o número de mortes por uso de canabinoides sintéticos triplicou entre 2014 e 2015.[15][16] Em 2018, a Administração de Alimentos e Medicamentos dos Estados Unidos alertou para riscos significativos à saúde de produtos canabinoides sintéticos que contêm o veneno de rato brodifacum, que é adicionado porque se acredita que prolonga a duração dos efeitos das drogas.[17] Doenças graves e morte resultaram dessa contaminação.[17]

Produtos canabinoides sintéticos

Os kits de teste de reagentes de canabinoides sintéticos tornaram-se recentemente econômicos. Muitas vezes, é difícil determinar o que há nesses produtos sem testes de reagentes porque agentes mascarantes, como tocoferol (ou acetato de vitamina E que causa lesão pulmonar associada ao vaping ), eugenol e ácidos graxos, são adicionados para confundir a identificação. Assim como os cannabinoid(s) sintéticos usados diferem entre cada produto canabinoide sintético vendido, o mesmo ocorre com os outros conteúdos do produto falsificado.

Produtos falsificados de cannabis do mercado negro

Botões de flores secos vendidos como cannabis na rua podem ser amarrados

• Líquido de cannabis falsificado (c-líquido) para cigarros eletrônicos : Os canabinoides sintéticos são cada vez mais oferecidos na forma de cigarro eletrônico como "c-líquido".[18] Várias crianças em idade escolar na Grande Manchester desmaiaram depois de vaporizar canabinoides sintéticos vendidos erroneamente como e-líquido de THC.[19][20][21][22][23][24][25][26][27]
• Botões de cannabis falsificados: Botões de cânhamo (ou botões de cannabis de baixa potência) atados com canabinoides sintéticos.[28][29][30][31]
• Cannabis falsificada comestível : O Florida Poison Information Center em Jacksonville alertou os pais em setembro de 2020 que o número de pessoas envenenadas por comestíveis e doces falsos de maconha triplicou.[32]
• Haxixe falsificado: desde dezembro de 2018, diferentes amostras de haxixe foram encontradas contendo canabinoides sintéticos.[33][34][35][36]

Produtos falsificados de CBD

Os canabinoides sintéticos aparecem em muitas marcas de CBD em produtos como ursinhos de goma e cartuchos de vape.[37]

Misturas "ervas/incenso"

canabinoides sintéticos encontrados em misturas de ervas

Componentes canabinoides sintéticos de 'Spice' (uma lista não exaustiva): [38]

Composto	Modelo
HU-210	canabinoide clássico
AM-694	Benzoilindol
RCS-4	Benzoilindol
GANHE 48.098	Benzoilindol
CP-47.497	Ciclohexilfenol
JWH-018	Naftoilindol
JWH-019	Naftoilindol
JWH-073	Naftoilindol
JWH-081	Naftoilindol
JWH-122	Naftoilindol
JWH-210	Naftoilindol
AM-2201	Naftoilindol
JWH-203	Fenilacetilindol
JWH-250	Fenilacetilindol
RCS-8	Fenilacetilindol

Produtos químicos não canabinoides encontrados em misturas de ervas

A maioria das misturas consiste em canabinoides sintéticos pulverizados em matéria vegetal inerte, mas alguns contêm outras substâncias psicoativas, incluindo ervas psicoativas, por exemplo, "Wild Dagga" e "Indian Warrior", e alcalóides psicoativos, por exemplo, betonicina, aporfina, leonurina, nuciferina e nicotina . Alguns produtos de canabinoides sintéticos também contêm opioides sintéticos . Por exemplo, em 2010, nove pessoas morreram devido à combinação de O-desmetiltramadol, um agonista μ-opioide e medicamento analgésico, e Kratom, uma planta medicinal asiática contendo mitraginina, outro agonista μ-opioide, em um produto canabinoide sintético chamado " Krypton."[39] E em 2013, o AH-7921 foi detectado em misturas para fumar no Japão.[40] Em 2018, houve um surto de canabinoides sintéticos contaminados com anticoagulantes, principalmente brodifacum, em pelo menos 11 estados dos EUA que causaram coagulopatia (sangramento prolongado ou excessivo) e resultaram no tratamento de mais de 300 pessoas e pelo menos oito mortes.[41]

Ervas rotuladas em embalagens comercializadas como alta legal

Embalagens de produtos canabinoides sintéticos podem conter uma grande variedade de plantas. No entanto, muitas vezes, nenhum dos ingredientes listados foi detectável. Componentes de ervas de 'Spice' (uma lista não exaustiva): [42]

Nome comum	Alcaloides psicoativos	Espécies	Família
feijão de praia	Desconhecido	Canavalia marítima ; sin. C. rosea	Fabaceae
Lótus azul/sagrado	Nuciferina e aporfina	Nelumbo nucifera	Nelumbonaceae
Rosa de cachorro/Rosa mosqueta	Desconhecido	Rosa canina	Roseceae
solidéu de anão	Desconhecido	Scutellaria nana	Lamiacae
Honeyweed/Motherwort siberiano	Leonurine	Leonurus sibiricus	Lamiaceae
guerreiro índio	Desconhecido	Pedicularis densiflora	Orobanchaceae
Orelha/cauda de leão, dagga selvagem	Leonurine	Leonotis leonurus	Lamiacae
'Maconha brava'	Genisteína, apigenina	Zornia latifolia ou Z. diphylla	Fabaceae
Marshmallow	Desconhecido	Althaea officinalis	Malvaceae
Nenúfar branco e azul	Nufarina, ninfeína, respectivamente aporfina	Nymphaea alba e N. caerulea	Nymphaeaceae

Nomeação de canabinoides sintéticos

Muitos dos primeiros canabinoides sintéticos que foram sintetizados para uso em pesquisa receberam o nome do cientista que os sintetizou pela primeira vez ou da instituição ou empresa de onde se originaram.

Compostos	Inventor
SOU	Alexandros Makriyannis
PC	Carlos Pfizer
HU	Universidade Hebraica
JWH	John W. Huffman

Alguns dos nomes dos canabinoides sintéticos sintetizados para uso recreativo receberam nomes para ajudar a comercializar os produtos. Por exemplo, AKB-48 (também conhecido como APINACA ) também é o nome de uma popular girl band japonesa ; 2NE1 (também conhecido como APICA ) também é uma girl band sul-coreana ; e XLR-11 foi nomeado após o primeiro foguete de combustível líquido desenvolvido nos EUA para aeronaves . Agora, muitos canabinoides sintéticos recebem nomes derivados de seus quatro componentes estruturais principais, núcleo, cauda, vinculador e grupo vinculado, onde o nome é formatado como LinkedGroup-TailCoreLinker. Por exemplo, em 5F-MDMB-PINACA (também conhecido como 5F-ADB ), 5F representa o flúor terminal ou "flúor no carbono 5" da cadeia pentílica; MDMB significa "metil-3,3-dimetil butanoato", o grupo ligado; e PINACA significa "cadeia pentílica (cauda) indazol (núcleo) carboxamida (ligante)".[43]

Toxicidade

Como eles ativam os receptores canabinoides CB1 e CB2, muitos dos efeitos dos canabinoides sintéticos são semelhantes aos do THC. Estes são alcançados em doses mais baixas, porque muitos canabinoides sintéticos são mais potentes que a maconha, e os usuários muitas vezes não sabem exatamente o que estão recebendo e quão potente é.[44] Por exemplo, Δ ^9 -THC tem um EC ₅₀ de 250 nM no CB ₁ e 1157 nM no CB <sub id="mwAhM">2</sub>, enquanto o PB-22 tem um EC ₅₀ de 5,1 nM no CB ₁ e 37 nM no CB <sub id="mwAho">2</sub> .[10] Os efeitos adversos observados devido ao uso de canabinoides sintéticos incluem lesão renal aguda, toxicidade cardíaca, convulsão, acidente vascular cerebral, tremor, hipocalemia e rabdomiólise .[45][46][47][48][49][50] Alguns efeitos negativos do 5F-PB-22 relatados pelos usuários incluíram náusea, vômito, confusão, má coordenação, ansiedade e convulsões. Alguns dos efeitos negativos do 5F-AKB-48 relatados pelos usuários incluem palpitações, paranóia, ansiedade intensa e gosto de plástico queimado.[14] Além disso, embora não haja casos fatais de overdose relacionados à maconha,[51] há mortes relacionadas a canabinoides sintéticos a cada ano.[16][52][53] Os mecanismos mais comuns que levam à morte após o uso de canabinoides sintéticos incluem riscos comportamentais, como automutilação e suicídio, queda de altura e vagar no trânsito; efeitos cardiovasculares ; e depressão do sistema nervoso central .[54]

Os pesquisadores apontaram algumas maneiras pelas quais os canabinoides sintéticos diferem da maconha e, portanto, podem ser mais perigosos. Primeiro, eles geralmente têm maior atividade intrínseca . Muitos dos canabinoides sintéticos são agonistas totais dos receptores de canabinoides, CB ₁ e CB <sub id="mwAlI">2</sub>, em comparação com o THC, que é apenas um agonista parcial .[55] Em segundo lugar, eles podem ter outras ações no corpo, além de ativar os receptores canabinoides. Alguns podem funcionar em receptores de glutamato NMDA .[49] Alguns também podem atuar na serotonina, indiretamente, inibindo a MAO[56] e aumentando a expressão do receptor 5-HT1A,[57] ou ligando-se diretamente aos receptores da serotonina, incluindo os subtipos 5-HT1A e 5-HT3;[49] alguns pesquisadores especulam que essa atividade pode ser porque a porção indol que alguns canabinoides sintéticos possuem é semelhante à estrutura da serotonina .[58] Terceiro, os canabinoides sintéticos podem se decompor em metabólitos ou criar outros subprodutos quando aquecidos, que podem ser diferentes da maconha. O metabolismo da fase 1 do JWH-018 resulta em pelo menos nove metabólitos monohidroxilados, três dos quais demonstraram ser agonistas totais dos receptores CB ₁, comparados ao metabolismo do THC, que resulta apenas em um metabólito monohidroxilado psicoativo . O metabólito N-(3-hidroxipentil) JWH-018 foi encontrado para ter efeitos tóxicos que seu composto original não tem.[59] Alguns metabólitos parecem até ser antagonistas de canabinoides.[60] Por fim, eles podem conter substâncias indesejadas, ser rotulados incorretamente ou conter doses diferentes das anunciadas (em uma análise, foi encontrada uma diferença de uma unidade logarítmica).[59]

Classificações estruturais

Tabela 1. Classificações estruturais de canabinoides sintéticos[61]

Classificação	Exemplos
Adamantoilindoles ou indazol carboxamida	5F-AKB-48, APICA, STS-135
Benzimidazóis	AZ-11713908, AZD-1940
Fenilacetilindoles	JWH-250, RCS-8
Ciclohexilfenóis	CP-47.947, CP-55.940
Dibenzopiranos	JWH-051, JWH-056
Eicosanóides	AM-883, AM-1346, O-585, O-689
Naftilindenos	JWH-171, JWH-176
Carboxamidas de indazol	AB-PINACA, AB-FUBINACA
Indazol-3-carboxamidas	AB-CHMINACA, AB-FUBINACA, PX-2, PX-3
Indol-3-carboxamidas	CUMYL-BICA, CUMYL-CBMICA, Org 28312, Org 28611
Indol-3-carboxilatos ou ariloxicarbonilindol	FDU-PB-22, FUB-PB-22
Naftoilindazoles	THJ-018, THJ-2201
Naftoilindoles	AM-1221, AM-2201, JWH-007, JWH-018, JWH-073, JWH-200, JWH-398, WIN-55.212-2
Fenilacetilindoles	JWH-167, JWH-203
Pirazolecarboxamidas	5F-AB-FUPPYCA, AB-CHFUPYCA
Pirrolobenzoxazinas ou naftoilindol	GANHE 55.212-2
Ésteres de quinolinil ou ariloxicarbonilindol	PB-22, 5F-PB-22
Tetrametilciclo-propilcarbonilindazoles	FAB-144
Tetrametilciclo-propilcarbonilindoles	A-796.260, A-834.735, UR-144, XLR-11, XLR-12, XLR-11

Existem cinco categorias principais de canabinoides sintéticos: canabinoides clássicos, canabinoides não clássicos, canabinoides híbridos, aminoalquilindoles e eicosanóides . Os canabinoides clássicos são análogos do THC que são baseados em um anel dibenzopirano. Eles foram desenvolvidos a partir da década de 1960, após o isolamento do THC,[62] e foram originalmente os únicos canabinoides sintetizados.[63] Os canabinoides clássicos incluem nabilona e dronabinol, e um dos canabinoides clássicos sintéticos mais conhecidos é o HU-210 .[64] HU-210 é um composto quiral sintetizado pela primeira vez por Raphael Mechoulam na Universidade Hebraica na década de 1980. Foi descoberto em produtos de incenso de ervas pela Alfândega e Proteção de Fronteiras dos EUA em janeiro de 2009; no entanto, os canabinoides clássicos não são frequentemente vistos em misturas sintéticas de canabinoides para uso recreativo, provavelmente porque são difíceis de sintetizar.[65]

Brasil

Pelas ruas do Centro de São Paulo, em locais como o vão livre do Masp, o consumo de uma nova droga tem se espalhado. Conhecida por vários nomes - K2, K4, K9, Spice e Space são alguns deles -, ela vem trazendo muito sofrimento para famílias e aumentado o número de jovens entregues ao vício.[5]

Estados Unidos

O caso de David Mitchell Rozga, um adolescente americano de Indianola, Iowa, chamou a atenção internacional para o K2. Rozga deu um tiro na cabeça com um rifle de caça de propriedade da família em um aparente suicídio em 6 de junho de 2010. Após a notícia da morte de Rozga, foi relatado por amigos que eles fumaram K2 com Rozga aproximadamente uma hora antes de sua morte. A natureza de sua morte e relatos de vários membros da família levaram os investigadores a suspeitar que Rozga estava sob a influência de uma substância que alterava a mente quando morreu. A morte de Rozga influenciou o lobby político contra o K2 e outras drogas sintéticas legais, como sais de banho . Após o incidente, o "Ato David Mitchell Rozga" para proibir o uso e distribuição do K2 foi introduzido pelo senador de Iowa Chuck Grassley . Foi aprovado pelo Congresso dos Estados Unidos em junho de 2011.[66] Em 10 de julho de 2012, o presidente Barack Obama assinou a Lei de Prevenção ao Abuso de Drogas Sintéticas de 2012 em lei. Ele baniu os compostos sintéticos comumente encontrados na maconha sintética, colocando-os sob o Anexo I da Lei de Substâncias Controladas .[67]

Antes disso, alguns compostos sintéticos de cannabis ( HU-210 ) foram programados nos EUA sob a lei federal, enquanto outros ( JWH-073 ) foram programados temporariamente até que a determinação final de seu status pudesse ser feita.[68][69][70][71] A Drug Enforcement Administration (DEA) considerou o K2 como uma "droga preocupante",[72] citando "... um aumento nas visitas de emergência e chamadas para centros de controle de envenenamento. Os efeitos adversos à saúde associados ao seu uso incluem convulsões, alucinações, comportamento paranoico, agitação, ansiedade, náusea, vômito, batimentos cardíacos acelerados e pressão arterial elevada."[73][74] Vários estados aprovaram independentemente atos tornando-o ilegal sob a lei estadual, incluindo Kansas em março de 2010,[75] Geórgia e Alabama em maio de 2010,[76][77] Tennessee e Missouri em julho de 2010,[78][79] Louisiana em agosto 2010,  Mississippi em setembro de 2010,  e Iowa .[80] Uma ordem de emergência foi aprovada no Arkansas em julho de 2010, proibindo a venda de imitadores sintéticos de cannabis.[81] Em outubro de 2010, o Oregon Board of Pharmacy listou produtos químicos canabinoides sintéticos em seu Anexo 1 de substância controlada, o que significa que a venda e posse dessas substâncias é ilegal sob a Lei de Substâncias Controladas Uniformes do Oregon.[82] De acordo com a Conferência Nacional de Legislaturas Estaduais, vários outros estados também consideraram a legislação, incluindo Nova Jersey, Nova York, Flórida e Ohio .[79] Illinois aprovou uma lei em 27 de julho de 2010, proibindo todos os canabinoides sintéticos a partir de 1º de janeiro de 2011.[83] Michigan baniu os canabinoides sintéticos em outubro de 2010,[84] e o Legislativo de Dakota do Sul aprovou a proibição desses produtos, que foi sancionada pelo Gov. Dennis Daugaard em 23 de fevereiro de 2012 (e que entrou em vigor imediatamente sob uma cláusula de emergência da constituição estadual).[85] Indiana baniu os canabinoides sintéticos em uma lei que entrou em vigor em março de 2012.[86] A Carolina do Norte proibiu imitações de cannabis sintética por votação unânime do senado estadual, devido a preocupações de que seu conteúdo e efeitos sejam razoavelmente semelhantes à cannabis e possam causar efeitos iguais em termos de dependência psicológica .[87][88] Após casos no Japão envolvendo o uso de canabinoides sintéticos por pessoal da marinha, exército e corpo de fuzileiros navais, eles foram oficialmente proibidos.[89] Uma ordem geral punitiva emitida em 4 de janeiro de 2010 pelo Comandante das Forças do Corpo de Fuzileiros Navais do Pacífico proíbe a posse, uso, venda, distribuição e fabricação reais ou tentadas de imitações sintéticas de cannabis, bem como qualquer derivado, análogo ou variante dele.[90] Em 8 de junho de 2010, a Força Aérea dos EUA emitiu um memorando que proibia a posse e o uso de Spice, ou qualquer outra substância que alterasse o humor, exceto álcool ou tabaco, entre seus membros do serviço.[91] O uso entre os alunos da 8ª, 10ª e 12ª séries vem diminuindo desde 2011, enquanto o uso de maconha botânica permaneceu estável.[92] Existem diferenças regionais importantes, com grandes declínios no oeste e sul dos EUA e aumentos no nordeste e centro-oeste.[93]

Ver também

• Cannabinol
  • Sistema endocanabinoide
  • Canabidiol
  • Tetra-hidrocanabinol
  • Canabidiol
  • Cannabis sativa

Referências

1. UNODC, Laboratory & Scientific Service. «Details for Synthetic cannabinoids». United Nations Office on Drugs and Crime. Consultado em 17 de outubro de 2021 ^[ligação inativa] 
2. Mechoulam, R; Lander, N; Breuer, A; Zahalka, J (1990). «Synthesis of the individual, pharmacologically distinct, enantiomers of a tetrahydrocannabinol derivative». Tetrahedron: Asymmetry. 1 (5): 315–318. doi:10.1016/S0957-4166(00)86322-3 
3. Seely, Kathryn A.; Lapoint, Jeff; Moran, Jeffery H.; Fattore, Liana (3 de dezembro de 2012). «Spice drugs are more than harmless herbal blends: a review of the pharmacology and toxicology of synthetic cannabinoids». Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry. 39 (2): 234–243. ISSN 1878-4216. PMC 3936256. PMID 22561602. doi:10.1016/j.pnpbp.2012.04.017 
4. Riboulet-Zemouli, Kenzi (2020). «'Cannabis' ontologies I: Conceptual issues with Cannabis and cannabinoids terminology». Drug Science, Policy and Law (em inglês). 6: 12, 19. ISSN 2050-3245. doi:10.1177/2050324520945797 
5. «'Hoje em dia está muita gente aí roubando, matando por causa disso', diz usuário sobre droga sintética». G1. Consultado em 5 de outubro de 2022 
6. Macher, Roland; Burke, Tod W; Owen, Stephen S (1 de maio de 2012). «Synthetic Marijuana». FBI: Law Enforcement Bulletin (em inglês). Consultado em 19 de março de 2020 
7. Science, Live (7 de fevereiro de 2017). «Synthetic Marijuana Linked To Seizures, Psychosis And Death». Huffington Post (em inglês). Consultado em 4 de maio de 2018 
8. Diao X, Huestis MA (fevereiro de 2017). «Approaches, Challenges, and Advances in Metabolism of New Synthetic Cannabinoids and Identification of Optimal Urinary Marker Metabolites». Clinical Pharmacology and Therapeutics. 101 (2): 239–253. PMID 27727455. doi:10.1002/cpt.534 
9. «Droga K9, que causa 'efeito zumbi', é apreendida em encomenda na Grande Florianópolis». G1. 21 de junho de 2023. Consultado em 12 de julho de 2023 
10. Banister SD, Stuart J, Kevin RC, Edington A, Longworth M, Wilkinson SM, et al. (agosto de 2015). «Effects of bioisosteric fluorine in synthetic cannabinoid designer drugs JWH-018, AM-2201, UR-144, XLR-11, PB-22, 5F-PB-22, APICA, and STS-135». ACS Chemical Neuroscience (em inglês). 6 (8): 1445–58. PMID 25921407. doi:10.1021/acschemneuro.5b00107 
11. Cannaert A, Storme J, Franz F, Auwärter V, Stove CP (dezembro de 2016). «Detection and Activity Profiling of Synthetic Cannabinoids and Their Metabolites with a Newly Developed Bioassay». Analytical Chemistry (em inglês). 88 (23): 11476–11485. PMID 27779402. doi:10.1021/acs.analchem.6b02600 
12. «Structure-Activity Relationships of the Cannabinoids» (PDF). NIDA Research Monograph. 79. 1987 – via U.S. Department of Health and Human Services 
13. «K2: Scary Drug or Another Drug Scare?». Newsweek (em inglês). 3 de março de 2010. Consultado em 4 de maio de 2018 
14. Abouchedid R, Ho JH, Hudson S, Dines A, Archer JR, Wood DM, Dargan PI (dezembro de 2016). «Acute Toxicity Associated with Use of 5F-Derivations of Synthetic Cannabinoid Receptor Agonists with Analytical Confirmation». Journal of Medical Toxicology. 12 (4): 396–401. PMC 5135680. PMID 27456262. doi:10.1007/s13181-016-0571-7 
15. «Notes from the Field: Increase in Reported Adverse Health Effects Related to Synthetic Cannabinoid Use — United States, January–May 2015». www.cdc.gov (em inglês). 12 de junho de 2015. Consultado em 1 de novembro de 2018 
16. «Frequently Asked Questions | Marijuana | CDC». www.cdc.gov (em inglês). 16 de março de 2018. Consultado em 4 de maio de 2018  10. How harmful is K2/Spice (synthetic marijuana or synthetic cannabinoids)?
17. «Statement from FDA warning about significant health risks of contaminated illegal synthetic cannabinoid products that are being encountered by FDA» (Nota de imprensa). United States Food and Drug Administration. 19 de julho de 2018 
18. Angerer, Verena; Moosman, Bjoern; Franz, Florian; Auwärter, Volker (2015). «5F-cumyl-PINACA in 'e-liquids' for electronic cigarettes – A new type of synthetic cannabinoid in a trendy product» (PDF). Consultado em 14 de junho de 2018 
19. McLennan, William (22 de setembro de 2018). «Vapers tricked into buying synthetic cannabis-laced product». The Observer 
20. «Health warning issued over fake "THC vape" that contains "spice"». www.christie.nhs.uk 
21. «Eight pupils collapse after vaping Spice missold as THC vape». Metro (em inglês). 17 de dezembro de 2019 
22. Day, Rebecca (16 de julho de 2019). «Schoolchildren have collapsed after vaping Spice». men 
23. «Schoolchildren collapse after unknowingly inhaling spice vape». The Independent (em inglês). 16 de julho de 2019. Cópia arquivada em 26 de maio de 2022 
24. Tahsin, Jamie (10 de dezembro de 2019). «If You Buy Weed Vapes in the UK, Beware – But Not for the Reason You Think». Vice (em inglês) 
25. «Health warning as nine young people collapse after using 'spice' vape». ITV News (em inglês) 
26. «Health warning as nine youths collapse after using 'spice' vape». www.lep.co.uk (em inglês) 
27. «Health warning as nine youths collapse after using 'Spice' vape». www.thestar.co.uk (em inglês) 
28. «Fake Hanf: Ein Drogentrend schwappt in die Schweiz – was du darüber wissen musst». watson.ch (em alemão) 
29. «Fake Hanf: Tödliches Marihuana hat bereits 61 Menschen getötet». watson.ch (em alemão) 
30. «Fake Hanf mit synthetischen Cannabinoiden besprüht - drugcom». www.drugcom.de 
31. «Tödlicher Fake Hanf - Chemisch behandelte Hanfblüten – niemand kann sie erkennen». Schweizer Radio und Fernsehen (SRF) (em alemão). 14 de agosto de 2020 
32. Harris, Jenese (22 de setembro de 2020). «Calls about poisonings from fake marijuana edibles, candy triple». WJXT (em inglês) 
33. EcstasyData.org, DrugsData org / Erowid /. «DrugsData.org (formerly EcstasyData): Test Details : Result #6905 - Synthetisches Haschisch, 6905». www.drugsdata.org 
34. EcstasyData.org, DrugsData org / Erowid /. «DrugsData.org (formerly EcstasyData): Test Details : Result #8111 - Haschish, 8111». www.drugsdata.org 
35. EcstasyData.org, DrugsData org / Erowid /. «DrugsData.org (formerly EcstasyData): Test Details : Result #8255 - Fake Hash, 8255». www.drugsdata.org 
36. EcstasyData.org, DrugsData org / Erowid /. «DrugsData.org (formerly EcstasyData): Test Details : Result #8672 - Adulterated Hash, 8672». www.drugsdata.org 
37. «How the Associated Press collected information on CBD-vapes». AP NEWS. 16 de setembro de 2019 
38. Spaderna, M; Addy, PH; D'Souza, DC (agosto de 2013). «Spicing things up: Synthetic cannabinoids.». Psychopharmacology. 228 (4): 525–40. PMC 3799955. PMID 23836028. doi:10.1007/s00213-013-3188-4 
39. Fattore L, Fratta W (21 de setembro de 2011). «Beyond THC: The New Generation of Cannabinoid Designer Drugs». Frontiers in Behavioral Neuroscience. 5. 60 páginas. PMC 3187647. PMID 22007163. doi:10.3389/fnbeh.2011.00060 
40. Uchiyama N, Matsuda S, Kawamura M, Kikura-Hanajiri R, Goda Y (1 de julho de 2013). «Two new-type cannabimimetic quinolinyl carboxylates, QUPIC and QUCHIC, two new cannabimimetic carboxamide derivatives, ADB-FUBINACA and ADBICA, and five synthetic cannabinoids detected with a thiophene derivative α-PVT and an opioid receptor agonist AH-7921 identified in illegal products». Forensic Toxicology (em inglês). 31 (2): 223–240. ISSN 1860-8965. doi:10.1007/s11419-013-0182-9 
41. Zolot J (março de 2019). «Life-Threatening Bleeding and Deaths from Synthetic Cannabinoids». The American Journal of Nursing. 119 (3). 15 páginas. PMID 30801303. doi:10.1097/01.NAJ.0000554023.28593.fd 
42. European Monitoring Centre for Drugs Drug Addiction (2009). Understanding the 'Spice' phenomenon (PDF). [S.l.]: European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction. ISBN 9789291684113. ISSN 1725-5767. doi:10.2810/27063. Consultado em 2 de outubro de 2021 
43. «Synthetic cannabinoids in Europe | www.emcdda.europa.eu». www.emcdda.europa.eu (em inglês). Consultado em 4 de maio de 2018 
44. Law R, Schier J, Martin C, Chang A, Wolkin A (junho de 2015). «Notes from the Field: Increase in Reported Adverse Health Effects Related to Synthetic Cannabinoid Use - United States, January-May 2015». MMWR. Morbidity and Mortality Weekly Report. 64 (22): 618–9. PMC 4584925. PMID 26068566 
45. Khullar V, Jain A, Sattari M (agosto de 2014). «Emergence of new classes of recreational drugs-synthetic cannabinoids and cathinones». Journal of General Internal Medicine. 29 (8): 1200–4. PMC 4099455. PMID 24553958. doi:10.1007/s11606-014-2802-4 
46. Buser GL, Gerona RR, Horowitz BZ, Vian KP, Troxell ML, Hendrickson RG, et al. (agosto de 2014). «Acute kidney injury associated with smoking synthetic cannabinoid». Clinical Toxicology. 52 (7): 664–73. PMID 25089722. doi:10.3109/15563650.2014.932365 
47. Hermanns-Clausen M, Kneisel S, Szabo B, Auwärter V (março de 2013). «Acute toxicity due to the confirmed consumption of synthetic cannabinoids: clinical and laboratory findings». Addiction. 108 (3): 534–44. PMID 22971158. doi:10.1111/j.1360-0443.2012.04078.x 
48. Young AC, Schwarz E, Medina G, Obafemi A, Feng SY, Kane C, Kleinschmidt K (setembro de 2012). «Cardiotoxicity associated with the synthetic cannabinoid, K9, with laboratory confirmation». The American Journal of Emergency Medicine. 30 (7): 1320.e5–7. PMID 21802885. doi:10.1016/j.ajem.2011.05.013 
49. Fattore L (abril de 2016). «Synthetic Cannabinoids-Further Evidence Supporting the Relationship Between Cannabinoids and Psychosis». Biological Psychiatry. 79 (7): 539–48. PMID 26970364. doi:10.1016/j.biopsych.2016.02.001 
50. Freeman MJ, Rose DZ, Myers MA, Gooch CL, Bozeman AC, Burgin WS (dezembro de 2013). «Ischemic stroke after use of the synthetic marijuana "spice"». Neurology. 81 (24): 2090–3. PMC 3863350. PMID 24212384. doi:10.1212/01.wnl.0000437297.05570.a2 
51. «Drug Fact Sheet: Marijuana» (PDF). Drug Enforcement Administration 
52. «Synthetic Marijuana Deaths Tripled This Year». Newsweek (em inglês). 11 de junho de 2015. Consultado em 5 de maio de 2018 
53. «Huge jump in synthetic cannabis deaths - coroner». 27 de julho de 2018. Consultado em 30 de maio de 2020 
54. Giorgetti A, Busardò FP, Tittarelli R, Auwärter V, Giorgetti R (25 de maio de 2020). «Post-Mortem Toxicology: A Systematic Review of Death Cases Involving Synthetic Cannabinoid Receptor Agonists». Frontiers in Psychiatry. 11. 464 páginas. PMC 7261860. PMID 32523555. doi:10.3389/fpsyt.2020.00464 
55. Fantegrossi WE, Moran JH, Radominska-Pandya A, Prather PL (fevereiro de 2014). «Distinct pharmacology and metabolism of K2 synthetic cannabinoids compared to Δ(9)-THC: mechanism underlying greater toxicity?». Life Sciences. 97 (1): 45–54. PMC 3945037. PMID 24084047. doi:10.1016/j.lfs.2013.09.017 
56. Fisar Z (junho de 2010). «Inhibition of monoamine oxidase activity by cannabinoids». Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 381 (6): 563–72. PMID 20401651. doi:10.1007/s00210-010-0517-6 
57. Zavitsanou K, Wang H, Dalton VS, Nguyen V (agosto de 2010). «Cannabinoid administration increases 5HT1A receptor binding and mRNA expression in the hippocampus of adult but not adolescent rats». Neuroscience. 169 (1): 315–24. PMID 20438810. doi:10.1016/j.neuroscience.2010.04.005 
58. Yano H, Adhikari P, Naing S, Hoffman AF, Baumann MH, Lupica CR, Shi L (maio de 2020). «1A Receptor by Indole-Based Synthetic Cannabinoids Abused by Humans». ACS Chemical Neuroscience. 11 (10): 1400–1405. PMC 8275447. PMID 32324370. doi:10.1021/acschemneuro.0c00034 
59. Le Boisselier R, Alexandre J, Lelong-Boulouard V, Debruyne D (fevereiro de 2017). «Focus on cannabinoids and synthetic cannabinoids». Clinical Pharmacology and Therapeutics. 101 (2): 220–229. PMID 27861784. doi:10.1002/cpt.563 
60. Brents LK, Gallus-Zawada A, Radominska-Pandya A, Vasiljevik T, Prisinzano TE, Fantegrossi WE, et al. (abril de 2012). «Monohydroxylated metabolites of the K2 synthetic cannabinoid JWH-073 retain intermediate to high cannabinoid 1 receptor (CB1R) affinity and exhibit neutral antagonist to partial agonist activity». Biochemical Pharmacology. 83 (7): 952–61. PMC 3288656. PMID 22266354. doi:10.1016/j.bcp.2012.01.004 
61. Wohlfarth A, Gandhi AS, Pang S, Zhu M, Scheidweiler KB, Huestis MA (fevereiro de 2014). «Metabolism of synthetic cannabinoids PB-22 and its 5-fluoro analog, 5F-PB-22, by human hepatocyte incubation and high-resolution mass spectrometry». Analytical and Bioanalytical Chemistry. 406 (6): 1763–80. PMID 24518903. doi:10.1007/s00216-014-7668-0 
62. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction (2009). «Understanding the "Spice" Phenomenon» (PDF). EMCDDA 2009 Thematic Paper 
63. «Synthetic Cannabinoids in Herbal Products» (PDF). United Nations Office on Drugs and Crime 
64. «Details for Synthetic cannabinoids». www.unodc.org (em inglês). Consultado em 4 de maio de 2018 
65. «Synthetic Cannabinoids - AACC.org». www.aacc.org. Consultado em 4 de maio de 2018 
66. «The David Mitchell Rozga Act (S.605 - Dangerous Synthetic Drug Control Act of 2011)». Opencongress.org. Consultado em 9 de setembro de 2012. Arquivado do original em 23 de agosto de 2012 
67. Vashi, Sonam (26 de setembro de 2012). «K2 Trend Not Slowing Down» 
68. «HU-210». USDOJ.gov. Consultado em 16 de setembro de 2010. Arquivado do original em 7 de outubro de 2010 
69. Cook, Morgan (28 de fevereiro de 2011). «Synthetic marijuana illegal as of Tuesday». North County Times. San Diego. Consultado em 28 de fevereiro de 2011. Arquivado do original em 3 de março de 2011 
70. «Federal Register - Schedules of Controlled Substances: Temporary Placement of Five Synthetic Cannabinoids Into Schedule I». Federalregister.gov. Março de 2011. Consultado em 20 de fevereiro de 2015 
71. «Drug Scheduling from the US Drug Enforcement Administration website». Justice.gov. Consultado em 19 de junho de 2010. Arquivado do original em 12 de janeiro de 2012 
72. Donna Leinwand (24 de maio de 2010). «Places race to outlaw K2 'Spice' drug». USA Today. Consultado em 26 de julho de 2010 
73. Meserve, Jeanne (28 de fevereiro de 2011). «DEA imposes "emergency" ban to control synthetic marijuana». CNN. Consultado em 1 de março de 2011 
74. «The big business of synthetic highs». TODAY.com. Consultado em 20 de fevereiro de 2015. Arquivado do original em 25 de junho de 2011 
75. The Associated Press. How major issues fared in Kansas Legislature. CNBC. May 23, 2010. Accessed: May 23, 2010
76. Simmons, Andria (24 de maio de 2010). «Governor signs bill to outlaw synthetic marijuana». ajc.com. Consultado em 4 de junho de 2021 
77. «Alabama Coalition Gets Salvia and K2 Banned in Their State». CADCA. 20 de maio de 2010. Consultado em 24 de agosto de 2010 
78. «TN police, laws try to keep up with synthetic drug chemists». Timesnews.net. Consultado em 29 de outubro de 2017 
79. Gay, Malcolm. (2010-07-10) Synthetic Marijuana Spurs State Bans. New York Times. Retrieved on August 7, 2011.
80. Iowa Code § 124.204(4)(u) (PDF)  (defining a Schedule I controlled substance to include "synthetic equivalents of the substances contained in the cannabis plant, or in the resinous extractives of such plant, and synthetic substances, derivatives, and their isomers with similar chemical structure and pharmacological activity to those substances contained in the plant....")
81. Gavin Lesnick (2 de julho de 2010). «Beebe signs emergency ban on K2». Arkansas Online. Arkansas Democrat Gazette. Consultado em 26 de julho de 2010 
82. «Synthetic Cannabis — Controlled Substance Information». Consultado em 16 de outubro de 2010 
83. Daniel Martynowicz. «Illinois Bans Synthetic Cannabinoids». Consultado em 14 de setembro de 2010. Arquivado do original em 6 de setembro de 2010 
84. «LARA - Snyder signs bill to classify K2, Spice as Schedule 1 drugs». Michigan.gov. Consultado em 20 de fevereiro de 2015 
85. Argus Leader, "New law bans synthetic drugs," by John Hult (February 23rd 2012 - retrieved on May 14th, 2012).
86. «Attorney General: Synthetic Drug Enforcement». In.gov. Consultado em 20 de fevereiro de 2015 
87. «NC Senate OKs synthetic pot ban». WRAL-TV. 10 de fevereiro de 2011. Consultado em 27 de setembro de 2012 
88. «Make Synthetic Cannabinoids Illegal» (PDF). General Assembly of North Carolina. 31 de janeiro de 2011. Consultado em 27 de setembro de 2012 
89. Allan, David; Fisher, Cindy. Ruling Clarifies 'Legal' Drug Policy. Stars and Stripes via Military.com. May 23, 2010. Accessed: May 23, 2010 Arquivado em 2010-06-06 no Wayback Machine
90. Marines Ban Spice Drug. Military.com. May 23, 2010. Accessed: May 23, 2010 Arquivado em 2010-06-06 no Wayback Machine
91. «Air Force officials ban use and possession of Spice, mood-altering substances. Air Force News. June 17, 2010. Accessed: June 18, 2010». Af.mil. Consultado em 19 de junho de 2010. Arquivado do original em 24 de outubro de 2011 
92. «Monitoring the Future Table 2: Trends in Annual Prevalence of Use of Various Drugs» (PDF) 
93. Roehler DR, Hoots BE, Vivolo-Kantor AM (fevereiro de 2020). «Regional trends in suspected synthetic cannabinoid exposure from January 2016 to September 2019 in the United States». Drug and Alcohol Dependence. 207. 107810 páginas. PMID 31862557. doi:10.1016/j.drugalcdep.2019.107810. Consultado em 31 de maio de 2020 

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