Clorambucile

Clorambucile
Nomi alternativi
CB-1348; Chlorambucilum; Chloraminophene; Chlorbutinum; Clorambucilo; NSC-3088; WR-139013
Caratteristiche generali
Formula bruta o molecolare	C14H19Cl2NO2
Massa molecolare (u)	304.212 g/mol
Numero CAS	305-03-3
Numero EINECS	206-162-0
Codice ATC	L01AA02
PubChem	2708
DrugBank	DBDB00291
SMILES	C1=CC(=CC=C1CCCC(=O)O)N(CCCl)CCCl
Dati farmacologici
Modalità di somministrazione	Orale
Dati farmacocinetici
Emivita	1,5 ore
Indicazioni di sicurezza
Simboli di rischio chimico
pericolo
Frasi H	301 - 315 - 319 - 335 - 350
Consigli P	201 - 261 - 301+310 - 305+351+338 - 308+313 [1]

Il clorambucile o clorambucil[2] è un agente alchilante, ed è un principio attivo usato in diverse malattie dermatologiche e tumorali.

Come tutti gli agenti alchilanti, determina alterazioni nella sintesi e duplicazione degli acidi nucleici (DNA), determinando la morte cellulare delle stesse cellule per apoptosi dovuta alle estese lesioni nucleari determinate.

In Italia è commercializzato da parte della GSK con il marchio: Leukeran[3]; il marchio è lo stesso in tutto il mondo.

Reattività e caratteristiche chimiche

È una polvere bianca e cristallina. Insolubile in acqua, debolmente solubile in alcool e in acetone; è fotosensibile.

Indicazioni

Le indicazioni approvate dall'RCP sono: Linfoma di Hodgkin, alcune forme di linfomi non-Hodgkin, leucemia linfatica cronica e la macroglobulinemia di Waldenström.

Off Label

Viene anche utilizzato in caso di:

• dermatomiosite[4][5][6][7],
• pemfigo volgare[8][9][10][11],
• leucemia linfatica cronica (Metanalisi e Linee Guida)[12][13][14][15],
• istiocitosi X[16][17],
• mastocitosi,
• linfoma di Hodgkin[18][19][20][21][22][23],
• linfosarcoma,
• malattia di Behcet (uveite)[24][25][26][27][28],
• micosi[29][30][31],
• sclerodermia[32][33][34][35],
• sarcoma di Kaposi[36][37][38],
• amiloidosi (alcune forme)[39][40][41],
• granulomatosi di Wegener[42][43][44].

Controindicazioni

Da evitare in caso di gravidanza per l'alto rischio potenziale di teratogenicità e in caso ipersensibilità nota al farmaco.

Dosaggi

• La quantità da somministrare varia da 0,1-0,2 mg/kg/die secondo l'indicazione d'uso; da 2 mg a 16 mg al giorno in caso di Macroglobulinemia di Waldenström.

Effetti indesiderati

Fra gli effetti collaterali più frequenti si riscontrano immunodepressione, anemia, amenorrea, nausea, diarrea, alopecia, vomito, ittero, cistite, neuropatia periferica, atassia, sindrome di Stevens-Johnson.

Interazioni

Vaccini derivati da organismi vivi e fenilbutazone.

Sovradosaggio e potenziale d'abuso

I sintomi da sovradosaggio sono: pancitopenia, tossicità neurologica con convulsioni ed atassia. Non esiste alcun antidoto, utili le trasfusioni in caso di sovradosaggio.

Proprietà chimiche e farmacologiche

Farmacocinetica

La biodisponibilità per via orale è buona.

Il metabolismo comporta un'ossidazione della catena dell'acido butirrico della molecola. Il principale metabolita è: l'acido bis- 2.cloroetil-2.(4.aminofenil) acetico o (mostarda dell'acido fenilacetico (PAAM)).

L'escrezione urinaria è bassa.

Farmacodinamica

È una sostanza alchilante derivata dalla mostarda azotata; è in grado di provocare legami a ponte tra le basi nucleotidiche impedendo la normale duplicazione/replicazione del DNA; ciò grazie alla presenza, nella molecola di clorambucile, di un radicale etilammonio che ha altissima reattività chimica.

Formulazioni in commercio

Le formulazioni in commercio del clorambucile sono le compresse da 2 e 5 mg, il nome commerciale è Leukeran e viene commercializzato sin dal 13 ottobre 1982 da parte della GSK.

La sintesi chimica, il brevetto nonché tutti gli studi registrativi sono della: The Wellcome Foundation Ltd azienda che è stata assorbita dalla Glaxo poi diventata GSK.

Note

1. Sigma Aldrich; rev. del 05.07.2013
2. Farmacopea Ufficiale della Repubblica Italiana: testi in vigore, su iss.it. URL consultato il 28 luglio 2010 (archiviato dall'url originale l'11 luglio 2010).
3. Leukeran 2mg, su torrinomedica.it. URL consultato l'11 agosto 2010.
4. EH. Choy, JE. Hoogendijk; B. Lecky; JB. Winer; P. Gordon, WITHDRAWN: Immunosuppressant and immunomodulatory treatment for dermatomyositis and polymyositis., in Cochrane Database Syst Rev, n. 4, 2009, pp. CD003643, DOI:10.1002/14651858.CD003643.pub3, PMID 19821312.
5. EH. Choy, JE. Hoogendijk; B. Lecky; JB. Winer, Immunosuppressant and immunomodulatory treatment for dermatomyositis and polymyositis., in Cochrane Database Syst Rev, n. 3, 2005, pp. CD003643, DOI:10.1002/14651858.CD003643.pub2, PMID 16034905.
6. P. Cherin, S. Pelletier; A. Teixeira; P. Laforet; T. Genereau; A. Simon; T. Maisonobe; B. Eymard; S. Herson, Results and long-term followup of intravenous immunoglobulin infusions in chronic, refractory polymyositis: an open study with thirty-five adult patients., in Arthritis Rheum, vol. 46, n. 2, febbraio 2002, pp. 467-74, PMID 11840450.
7. AJ. Whallett, TJ. Gillott; R. Klocke; JS. Coppock, A case of refractory adult dermatomyositis., in Br J Rheumatol, vol. 37, n. 5, maggio 1998, pp. 544-5, PMID 9651083.
8. SW. Yeh, N. Sami; RA. Ahmed, Treatment of pemphigus vulgaris: current and emerging options., in Am J Clin Dermatol, vol. 6, n. 5, 2005, pp. 327-42, PMID 16252932.
9. WS. Rosenkrantz, Pemphigus: current therapy., in Vet Dermatol, vol. 15, n. 2, aprile 2004, pp. 90-8, DOI:10.1111/j.1365-3164.2004.00360.x, PMID 15030557.
10. N. Shah, AR. Green; GW. Elgart; F. Kerdel, The use of chlorambucil with prednisone in the treatment of pemphigus., in J Am Acad Dermatol, vol. 42, 1 Pt 1, gennaio 2000, pp. 85-8, PMID 10607325.
11. NC. Cowley, SM. Neill; RC. Staughton, Pemphigus foliaceus and non-Hodgkin's lymphoma., in Int J Dermatol, vol. 33, n. 7, luglio 1994, pp. 510-1, PMID 7928040.
12. M. Brugiatelli, G. Bandini; G. Barosi; F. Lauria; V. Liso; M. Marchetti; FR. Mauro; G. Meloni; PL. Zinzani; S. Tura, Management of chronic lymphocytic leukemia: practice guidelines from the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and the Italian Group for Bone Marrow Transplantation., in Haematologica, vol. 91, n. 12, dicembre 2006, pp. 1662-73, PMID 17145603.
13. M. Steurer, G. Pall; S. Richards; G. Schwarzer; J. Bohlius; R. Greil, Purine antagonists for chronic lymphocytic leukaemia., in Cochrane Database Syst Rev, vol. 3, 2006, pp. CD004270, DOI:10.1002/14651858.CD004270.pub2, PMID 16856041.
14. A. Atra, E. Higgs; M. Capra; A. Elsworth; J. Imeson; M. Radford; M. Hewitt, ChlVPP chemotherapy in children with stage IV Hodgkin's disease: results of the UKCCSG HD 8201 and HD 9201 studies., in Br J Haematol, vol. 119, n. 3, dicembre 2002, pp. 647-51, PMID 12437639.
15. Chemotherapeutic options in chronic lymphocytic leukemia: a meta-analysis of the randomized trials. CLL Trialists' Collaborative Group., in J Natl Cancer Inst, vol. 91, n. 10, maggio 1999, pp. 861-8, PMID 10340906.
16. E. Miot-Noirault, B. Reux; E. Debiton; JC. Madelmont; JM. Chezal; P. Coudert; V. Weber, Preclinical investigation of tolerance and antitumour activity of new fluorodeoxyglucose-coupled chlorambucil alkylating agents., in Invest New Drugs, dicembre 2009, DOI:10.1007/s10637-009-9371-0, PMID 20033262.
17. CB. Doherty, T. Rosen, Evidence-based therapy for cutaneous sarcoidosis., in Drugs, vol. 68, n. 10, 2008, pp. 1361-83, PMID 18578557.
18. PL. Zinzani, M. Martelli; V. Poletti; U. Vitolo; PG. Gobbi; T. Chisesi; G. Barosi; AJ. Ferreri; M. Marchetti; N. Pimpinelli; S. Tura, Practice guidelines for the management of extranodal non-Hodgkin's lymphomas of adult non-immunodeficient patients. Part I: primary lung and mediastinal lymphomas. A project of the Italian Society of Hematology, the Italian Society of Experimental Hematology and the Italian Group for Bone Marrow Transplantation., in Haematologica, vol. 93, n. 9, settembre 2008, pp. 1364-71, DOI:10.3324/haematol.12742, PMID 18603558.
19. BS. Yadav, SC. Sharma; RK. Kapoor, Paraneoplastic leukocytoclastic vasculitis in chronic lymphoid leukemia., in J Cancer Res Ther, vol. 2, n. 4, pp. 206-8, PMID 17998707.
20. M. van Agthoven, MH. Kramer; P. Sonneveld; KG. van der Hem; PC. Huijgens; PW. Wijermans; HC. Kluin-Nelemans; MR. Schaafsma; DH. Biesma; V. Mattijssen; CA. Uyl-de Groot, Cost analysis of common treatment options for indolent follicular non-Hodgkin's lymphoma., in Haematologica, vol. 90, n. 10, ottobre 2005, pp. 1422-32, PMID 16219580.
21. M. Sieber, H. Tesch; B. Pfistner; U. Rueffer; U. Paulus; R. Munker; R. Hermann; G. Doelken; P. Koch; J. Oertel; S. Roller, Treatment of advanced Hodgkin's disease with COPP/ABV/IMEP versus COPP/ABVD and consolidating radiotherapy: final results of the German Hodgkin's Lymphoma Study Group HD6 trial., in Ann Oncol, vol. 15, n. 2, febbraio 2004, pp. 276-82, PMID 14760122.
22. C. Metayer, RE. Curtis; J. Vose; KA. Sobocinski; MM. Horowitz; S. Bhatia; JW. Fay; CO. Freytes; SC. Goldstein; RH. Herzig; A. Keating, Myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukemia after autotransplantation for lymphoma: a multicenter case-control study., in Blood, vol. 101, n. 5, marzo 2003, pp. 2015-23, DOI:10.1182/blood-2002-04-1261, PMID 12393427.
23. TE. Witzig, M. Timm; M. Stenson; PA. Svingen; SH. Kaufmann, Induction of apoptosis in malignant B cells by phenylbutyrate or phenylacetate in combination with chemotherapeutic agents., in Clin Cancer Res, vol. 6, n. 2, febbraio 2000, pp. 681-92, PMID 10690554.
24. JM. Zaghetto, MM. Yamamoto; MB. Souza; FT. Silva; CE. Hirata; E. Olivalves; JH. Yamamoto, Chlorambucil and cyclosporine A in Brazilian patients with Behçet's disease uveitis: a retrospective study., in Arq Bras Oftalmol, vol. 73, n. 1, febbraio 2010, pp. 40-6, PMID 20464112.
25. A. Borhani Haghighi, Treatment of neuro-Behçet's disease: an update., in Expert Rev Neurother, vol. 9, n. 4, aprile 2009, pp. 565-74, DOI:10.1586/ern.09.11, PMID 19344307.
26. AN. Santana, T. Antunes; JM. Barros; RA. Kairalla; CR. Carvalho; CS. Barbas, [Pulmonary involvement in Behcet's disease: a positive single-center experience with the use of immunosuppressive therapy], in J Bras Pneumol, vol. 34, n. 6, giugno 2008, pp. 362-6, PMID 18622502.
27. A. Vidaller Palacín, J. Robert Olalla; B. Sanuy Jiménez; G. Rufi Rigau; J. Folch Civit; A. Charte González, [Behcet's disease therapy review], in An Med Interna, vol. 19, n. 11, novembre 2002, pp. 594-8, PMID 12522899.
28. AI. Russell, WA. Lawson; DO. Haskard, Potential new therapeutic options in Behçet's syndrome., in BioDrugs, vol. 15, n. 1, 2001, pp. 25-35, PMID 11437673.
29. WJ. Dinning, ES. Perkins, Immunosuppressives in uveitis. A preliminary report of experience with chlorambucil., in Br J Ophthalmol, vol. 59, n. 8, agosto 1975, pp. 397-403, PMID 1081881.
30. SR. Vavricka, J. Halter; L. Hechelhammer; A. Himmelmann, Pneumocystis carinii pneumonia in chronic lymphocytic leukaemia., in Postgrad Med J, vol. 80, n. 942, aprile 2004, pp. 236-8, PMID 15082848.
31. B. Kamran, M. Fatemeh; R. Ahmadreza; N. Azita, Bullous mycosis fungoides: a case report., in Dermatol Online J, vol. 14, n. 2, 2008, p. 11, PMID 18700114.
32. W. Marder, WJ. McCune, Advances in immunosuppressive therapy., in Semin Respir Crit Care Med, vol. 28, n. 4, agosto 2007, pp. 398-417, DOI:10.1055/s-2007-985612, PMID 17764058.
33. E. Wielosz, M. Majdan; D. Suszek; I. Smarz-Widelska; A. Korolczuk; E. Korobowicz, Nephrotic syndrome as a clinical manifestation of systemic sclerosis., in Rheumatol Int, vol. 27, n. 11, settembre 2007, pp. 1087-9, DOI:10.1007/s00296-007-0340-7, PMID 17429639.
34. P. Clements, P. Lachenbruch; D. Furst; H. Paulus, The course of skin involvement in systemic sclerosis over three years in a trial of chlorambucil versus placebo., in Arthritis Rheum, vol. 36, n. 11, novembre 1993, pp. 1575-9, PMID 8240434.
35. BM. Ansell, GA. Nasseh; EG. Bywaters, Scleroderma in childhood., in Ann Rheum Dis, vol. 35, n. 3, giugno 1976, pp. 189-97, PMID 984898.
36. I. Azais, G. Lambert de Cursay; F. Deblais; O. Deschamps; P. Gandon; M. Alcalay; D. Bontoux, [Association of rheumatoid arthritis and Kaposi disease. Apropos of a case arising after intraarticular corticotherapy], in Rev Rhum Ed Fr, vol. 60, n. 3, marzo 1993, pp. 240-4, PMID 8293010.
37. S. Senanayake, J. Kelly; A. Lloyd; Z. Waliuzzaman; D. Goldstein; W. Rawlinson, Multicentric Castleman's disease treated with antivirals and immunosuppressants., in J Med Virol, vol. 71, n. 3, novembre 2003, pp. 399-403, DOI:10.1002/jmv.10500, PMID 12966545.
38. G. Koren, E. Okon; A. Zlotnick, Coexistence of Kaposi's sarcoma and chronic lymphocytic leukemia in the same lymph node., in Acta Haematol, vol. 74, n. 4, 1985, pp. 234-5, PMID 3939068.
39. L. Cagnoli, [Instructions and implementations for percutaneous renal biopsy. Guidelines for the therapy of glomerular nephropaties], in G Ital Nefrol, 20 Suppl 24, pp. S3-47, PMID 14666502.
40. SY. Tan, MB. Pepys; PN. Hawkins, Treatment of amyloidosis., in Am J Kidney Dis, vol. 26, n. 2, agosto 1995, pp. 267-85, PMID 7645531.
41. MA. Gertz, RA. Kyle, Amyloidosis: prognosis and treatment., in Semin Arthritis Rheum, vol. 24, n. 2, ottobre 1994, pp. 124-38, PMID 7839154.
42. P. Berlit, [Vasculitis], in Ther Umsch, vol. 53, n. 7, luglio 1996, pp. 559-67, PMID 8711631.
43. P. Ferrari, FJ. Frey, [Immunosuppressive therapy of glomerulonephritis--controlled studies], in Ther Umsch, vol. 50, n. 2, febbraio 1993, pp. 119-29, PMID 8456416.
44. RY. Leavitt, AS. Fauci, Pulmonary vasculitis., in Am Rev Respir Dis, vol. 134, n. 1, luglio 1986, pp. 149-66, PMID 2873770.

Bibliografia

• Paolo Romanelli, Kerdel Franciso A, Trent Jennifer T, Manuale di terapia dermatologica, Milano, McGraw-Hill, 2006, ISBN 88-386-3913-2.

Voci correlate

• tumori
• leucemie
• linfomi
• antitumorali
• alchilanti

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Collegamenti esterni

• Agenzia Italiana del Farmaco Archiviato il 2 dicembre 2010 in Internet Archive.;
• Sito Ufficiale del Ministero della Salute, su ministerosalute.it. URL consultato l'11 agosto 2010 (archiviato dall'url originale il 21 gennaio 2010).
• Informazioni sui farmaci a cura del Ministero della Salute, su guidausofarmaci.it. URL consultato il 2 marzo 2022 (archiviato dall'url originale il 6 dicembre 2021).
• Leukeran (manufacturer's website)
• Chlorambucil (patient information)
• MedlinePlus's Drug Information, su nlm.nih.gov.