نورفلوكساسين

نورفلوكساسين
الاسم النظامي
1-ethyl-6-fluoro-4-oxo-7-piperazin-1-yl-1H-quinoline- 3-carboxylic acid
تداخل دوائي	أمينوفيلين، وأمينوفيلين، وأمينوفيلين، وأمينوفيلين، ووارفارين[1]
يعالج	القائمة ... مرض معدي بالإشريكية القولونية  [لغات أخرى]‏، والتهاب المثانة، والتهاب البروستات، ومرض السيلان، والتهاب الملتحمة البكتيري  [لغات أخرى]‏، وعدوى الجهاز البولي، وعدوى بكتيريا سالبة غرام  [لغات أخرى]‏، وعدوى الزائفة  [لغات أخرى]‏، وعدوى المكورة العنقودية  [لغات أخرى]‏، وعدوى الجهاز البولي، والتهاب الملتحمة، والتهاب البروستات، ومرض السيلان
اعتبارات علاجية
فئة السلامة أثناء الحمل	C (الولايات المتحدة)
طرق إعطاء الدواء	Oral
بيانات دوائية
توافر حيوي	30 to 40%
ربط بروتيني	10 to 15%
استقلاب (أيض) الدواء	كبد
عمر النصف الحيوي	3 to 4 hours
إخراج (فسلجة)	Renal and fecal
معرّفات
CAS	70458-96-7
ك ع ت	J01J01MA06 MA06 S01AX12‏ (منظمة الصحة العالمية)
تصنيف منظمة الصحة العالمية	المراقبة  [لغات أخرى]‏[2]
بوب كيم	CID 4539
ECHA InfoCard ID	100.067.810
درغ بنك	APRD00469
كيم سبايدر	4380[3]
المكون الفريد	N0F8P22L1P
كيوتو	D00210[4]
ChEMBL	CHEMBL9[5]
بيانات كيميائية
الصيغة الكيميائية	C16H18FN3O3
الكتلة الجزيئية	319.331 g/mol
محددات الإدخال الخطي النصي الجزيئي المبسط CCN1C=C(C(=O)C2=CC(=C(C=C21)N3CCNCC3)F)C(=O)O[6]
المعرف الكيميائي الدولي InChI=1S/C16H18FN3O3/c1-2-19-9-11(16(22)23)15(21)10-7-12(17)14(8-13(10)19)20-5-3-18-4-6-20/h7-9,18H,2-6H2,1H3,(H,22,23)[6]
تعديل مصدري - تعديل

[7][8] يستخدم أحيانا لعلاج التهابات المسالك البولية المعتادة والمعقدة.[9] ويباع تحت أسماء تجارية مختلفة أكثرها شيوعا نوروكسين. وفي شكل قطرة ومحلول العيون المعروف بشيبروكسين. النورفلوكساسين ينتمى للجيل الثاني من مركبات الفلوروكوينولون الاصطناعية (الكينولون) التي طورتها Seiyaku Kyorin ، ك

الأغراض المرخص استخدام النورفلوكساسين فيها محدودة كما يتعين النظر الي عقار النورفلوكساسين على أنه الملاذ الأخير عندما تكون جميع المضادات الحيوية الأخرى قد باءت بالفشل. حاليا لا يوجد سوى ثلاثة استخدمات مصرحة للأناس البالغين [10] (واحد منهم مقيد[11])، والأخرى غير فعالة نظرا لمقاومة البكتيريا. شيبروكسين [11])(قطرة العين) يمكن استخدامها في الأطفال الأكبر سنا من سنة واحدة من العمر.

يتفاعل النورفلوكساسين مع عدد من الأدوية الأخرى، فضلا عن عدد من المكملات العشبية والطبيعية. هذه التفاعلات تزيد مخاطر عدم تخثر الدم وتشكيل مركبات غير قابلة للامتصاص، فضلا عن زيادة خطر التسمم.[12]

النورفلوكساسين يرتبط بعدد من ردود الفعل الخطيرة والتي تهدد الحياة بالإضافة الي تمزق الأوتار الفجائي والاعتلال العصبي المحيطي الذي لا رجعة فيه. قد تظهر ردود الفعل هذه بعد فترة طويلة من اكتمال العلاج وفي الحالات الشديدة قد تؤدي إلى الإعاقة مدى الحياة. كما تم الإبلاغ عن حالات أصيبت بالسمية الكبدية مع استخدام النورفلوكساسين.

تاريخيا

منذ إنشائها في عام 1946، وجمعية العلاج الكيميائي اليابانية كانت وما زالت تشارك في تطوير مضادات الجراثيم الاصطناعية من حامض ناليدبكسيك وحمض بيبيديمك، مما أدى إلى تصنيع الكينولونات الجديدة.[13] أدى العمل المتلاحق إلى ولادة عهد جديد مع إدخال النورفلوكساسين (الكينولون الجديد) أولا في اليابان في عام 1984 ومن ثم في العديد من البلدان الأخرى في جميع أنحاء العالم. منذ اكتشاف النورفلوكساسين (1980)، تم وصف حوالي 10,000 شبيه جديد له.[14]

كانت براءة اختراع النورفلوكساسين الأولى في عام 1979.[15] قام Koryan بمنح شركة ميرك وشركاه ترخيصا حصريا (في بعض البلدان، بما في ذلك الولايات المتحدة)، لاستيراد وتوزيع النورفلوكساسين تحت اسم العلامة التجارية نوروكسين. وافقت إدارة الأغذية والأدوية على توزيع نوروكسين في الولايات المتحدة في 31 أكتوبر 1986. منذ الموافقة على نوروكسين في عام 1986، ظهرت العديد من التحسينات على التحذيرات الخاصة بالدواء، فضلا عن القيود المفروضة على استخدام نوروكسين لعلاج التهابات المسالك البولية (عدوى المسالك البولية).[11]

الاستخدامات المرخصة

في الأشخاص البالغين يقتصر استخدام النورفلوكساسين عن طريق الفم والحقن الوريدي لعلاج الالتهابات البكتيرية الذي أثبت جدواه في القضاء عليها. شملت الموافقة المبدئية من قبل إدارة الأغذية والأدوية في عام 1986 الاستخدام في الحالات التالية:

• التهابات المسالك البولية الغير معقدة (بما في ذلك التهاب المثانة)
• التهابات المسالك البولية المعقدة (استخدام مقيد) [11]
• سيلان مجرى البول وعنق الرحم الغير معقد (رغم أن هذا الاستخدام لم يعد يثبت فاعلية من قبل بعض الخبراء بسبب مقاومة البكتيريا) [16][17]
• البروستاتا بسبب الإشريكية القولونية.
• علاج مرض الزهري: لم يظهر النورفلوكساسين فاعلية في علاج مرض الزهري. مضادات الجراثيم المستخدمة في جرعات العالية ولفترات قصيرة من الوقت لعلاج مرض السيلان قد تخفى أو تؤخر ظهور أعراض تفرخ الزهري.[18]

في بعض الأحيان يتم استخدام الفلوروكينولونات لعلاج حمى التيفوئيد وحمى شبيه التيفوئيد، وينبغي هنا التنبيه إلى أن النورفلوكساسين قد أظهر معدلات فشل أكثر من الفلوروكينولونات السريرية الأخرى (417 مشاركا، 5 المحاكمات).[19]

في طب العيون يقتصر الاستخدام المرخص للنورفلوكساسين، على العلاج من عدوى الملتحمة التي يسببها التعرض للبكتيريا.[11]

وقد تم حجب النورفلوكساسين في جمهورية أيرلندا بسبب مخاطر العدوى فضلا عن إصابات الأعصاب والأوتار الدائمة. ونتيجة لذلك تم سحب استخدامها في التهابات الكلى الحادة والمزمنة المعقدة.[20]

أوصت الوكالة الأوروبية للأدوية في عام 2008 بتقييد استخدام النورفلوكساسين عن طريق الفم لعلاج الالتهابات البولية. كما خلصت CHMP إلى أنه ينبغي سحب التراخيص لتسويق النورفلوكساسين المستخدم في علاج التهاب الحويضة والكلية المعقدة حادة أو مزمنة، وذلك لأن الفوائد المرجوة من العلاج تدنو كثيرا أمام المخاطر التي يتعرض لها المرضى. وذكر أطباء CHMP أنه لا ينبغي وصف النورفلوكساسين عن طريق الفم لحالات التهاب الحويضة والكلية المعقدة وينبغي النظر في تحويل المرضى الذين يتناولون بالفعل النورفلوكساسين عن طريق الفم لهذا النوع من العدوى إلى مضاد حيوي بديل.[11]

ملاحظة: قد تكون للنورفلوكساسين استخدامات أخرى مرخصة، أو مقيدة، من قبل مختلف الوكالات التنظيمية في جميع أنحاء العالم.

الصور الدوائية

يتوفر النورفلوكساسين على النحو التالي:

• أقراص 400 ملغ
• قطرة للعين

في معظم البلدان، يتطلب صرف كل الصور الدوائية وجود وصفة طبية.

للحصول على تفاصيل إضافية راجع النشرة الدوائية المرفقة مع النورفلوكساسين (نوروكسين).[10]

آلية العمل

النورفلوكساسين هو مضاد حيوي واسع الطيف ينشط ضد كل من البكتريا إيجابية الغرام وسالبة الغرام. وهو يعمل عن طريق تثبيط الحمض النوويgyrase ، وهو topoisomerase من النوع الثاني، والرابع، [21] وكلها انزيمات ضرورية لفصل الحمض النووي البكتيري تمهيدا لانقسامه، وبالتالي فهى تمنع انقسام الخلايا البكتيرية.

ويمكن أن يؤثر هذا أيضا على آلية تضاعف الخلية عند الثدييات. على وجه الخصوص، تظهر بعض من متجانسات هذه العائلة (على سبيل المثال تلك التي تحتوي في تركيبها الكيميائى على الفلورين عند ذرة الكربون الثامنة)، [22] فعالية ليس فقط ضد topoisomerases البكتيرية، ولكن أيضا ضد topoisomerases في حقيقيات النواة، وهي مواد سامة لخلايا الثدييات وخلايا الورم في نماذج المحاكاة للجسم الحي.[23] وعلى الرغم من أن الكينولونات شديدة السمية لخلايا الثدييات، إلا أن آلية عملها للسمية ليست معروفة. تم الأبلاغ عن الكينولون وتأثيرها على الحمض النووي في عام 1986 (Hussy et al).[24]

وقد أثبتت الدراسات الحديثة وجود ارتباط بين السمية لخلايا الثدييات من الكينولونات وتكوين النويات.[25][26][27][28] لأن بعض الفلوروكينولونات، بما في ذلك النورفلوكساسين، قد تؤدي لإصابة في كروموسوم من الخلايا حقيقية النواة.[29][30][31][32][33][34]

لا يزال هناك نقاش واسع بشأن ما إذا كان أو لم يكن هذا التلف في الحمض النووي واحد من آليات العمل المسؤولة عن التفاعلات الضارة الشديدة التي يعاني منها بعض المرضى بعد العلاج بالفلوروكينولونات.[23][35][36]

موانع الاستعمال

وكما أشير أعلاه، وفي إطار الاستخدام المرخص لها، يعتبر النورفلوكساسين من الموانع لعلاج بعض الأمراض التي تنتقل بالاتصال الجنسي من قبل بعض الخبراء بسبب مقاومة البكتيريا.[17]

لا يعطي النورفلوكساسين في تلك الحالات التي لها تاريخ مرضي في التهاب الأوتار، أو تمزق الأوتار والذين لديهم فرط الحساسية للفلوروكينولونات.[37]

هناك ثلاثة موانع وجدت ضمن النشرة الدوائية للدواء 2008:[10]

• «نوروكسين (النورفلوكساسين) لا يستخدم في الأشخاص الذين لديهم تاريخ من فرط الحساسية، التهاب الأوتار، أو تمزق الأوتار المرتبطة باستخدام النورفلوكساسين أو أي عضو من أعضاء مجموعة الكينولون من المضادات الحيوية.»
• أثبتت «الكينولونات، بما في ذلك النورفلوكساسين، في المختبر قدرة لمنع المشيج CYP1A2. لذا لا توصف تلك الأدوية مع الأدوية الأخري التي يتطلب أيضها المشيج CYP1A2 (على سبيل المثال، الكافيين، كلوزابين، روبينيرول، تاكريين، الثيوفيلين، تيزانيدين) النتيجة قد تؤدى لزيادة تركيزات الأدوية عندما تعطى في جرعات المعتاد. وينبغي رصد المرضى الذين يتناولون أي من هذه العقاقير بالتزامن مع النورفلوكساسين بعناية.»
• التعاطى بالتزامن مع عقار التيزانيدين

ويعتبر النورفلوكساسين أيضا من موانع التعاطي عند الأطفال.

• الحمل

يعبر النورفلوكساسين الدم سريعا عبر المشيمة ويظهر في حليب الأم بعد عبوره حاجز الدم، ويتم توزيعه على نطاق واسع في أنسجة الجنين.[38] لهذا السبب يبطل أستخدام النورفلوكساسين والفلوروكينولونات الأخرى أثناء الحمل نظرا لخطر الإجهاض الفجائي والتشوهات الخلقية. تظهر الفلوروكينولونات أيضا في حليب الأم، وتنتقل إلى الطفل الرضيع، مما قد يزيد من خطر ظهور أعراض جانبية على الأطفال حتى ولو لم يكن الطفل قد تناول أو اتخذ أي من العقاقير الموجودة في عائلة الفلوروكينولونات.[39][40] وقياسا إلى وجود بدائل متاحة أكثر أمانا يعتبر النورفلوكساسين من موانع الحمل، وخصوصا خلال الأشهر الثلاثة الأولى. وتوصي الشركة المصنعة فقط باستخدام النورفلوكساسين أثناء الحمل عندما تفوق الاستفادة منه أخطاره.[41]

• للأطفال

سجلت الدراسة عام 1998 العديد من الآثار الجانبية، في إشارة إلى الاستخدام غير المرخص للنورفلوكساسين في طب الأطفال. <re> Pariente-Khayat، A.؛ Vauzelle-Kervroedan، F.؛ d'Athis، P.؛ Bréart، G.؛ Gendrel، D.؛ Aujard، Y.؛ Olive، G.؛ Pons، G. (May-1998). "[Retrospective survey of fluoroquinolone use in children]". Arch Pediatr. ج. 5 ع. 5: 484–8. DOI:10.1016/S0929-693X(99)80311-X. PMID:9759180. <المرجع / الفلوروكينولونات ليست معتمدة من قبل إدارة الأغذية والأدوية للاستخدام في الأطفال نظرا لخطر الوفاة [42] فضلا عن التسبب بأذى دائم لنظام العضلات والعظام، مع اثنين من الاستثناءات. سيبروفلوكساسين المرخص لعلاج التهابات المسالك البولية المعقدة والتهاب الحويضة والكلية بسبب الاشريشيا كولاي والجمرة الخبيثة الاستنشاقية (بعد التعرض)، ومؤخرا صدر الاعتماد لعقار ليفوفلوكساسين لعلاج الجمرة الخبيثة الاستنشاقية (بعد التعرض). ومع ذلك، يتم ترخيص الفلوروكينولونات لعلاج التهابات الجهاز التنفسي السفلي في الأطفال الذين يعانون من التليف الكيسي في المملكة المتحدة.

الآثار الجانبية

طالع أيضًا: Adverse effects of fluoroquinolones

تحدث أثار سلبية خطيرة أكثر شيوعا مع الفلوروكينولونات عن أي من فئات المضادات الحيوية الأخرى.[43][44]

وقد ارتبط النورفلوكساسين بحدوث مشاكل المفاصل والأوتار، كما رأينا مع جميع الأدوية الأخرى داخل هذه الفئة، منذ عام 1983.[45] في عام 1989 لفت العالم جينيدل وآخرون النظر إلى التهاب المفاصل التي يتسبب فيها النورفلوكساسين.[46] وبناء على تقارير في عام 1995 أشار السيد تيري إلى مشكلة وهن المفاصل التي يسببها النورفلوكساسين.[47] في حالات اعتلال الأوتر ومع المزيد من التقارير التي أبلغت إلى إدارة الأغذية والأدوية في الفترة من 1987-1997، ارتبط تمزق والتهاب الأوتار بالنورفلوكساسين، أكثر من أي الفلوروكوينولونات الأخرى المستخدمة في ذلك الوقت.[48]

ارتبط النورفلوكساسين منذ ظهوره بعدد من تفاعلات فرط الحساسية مثل الحمامى عديدة الأشكال، انحلال البشرة النخري السُمي، acute neutrophilic dermatosis، طفح جلدي نتيجة تعاطي الدواء، طفح دوائي ثابت في مناطق معينة من الجلد، التهاب الجلد التماسي، طفح البثور.

وفي 23 سبتمبر 2008، طلبت إدارة الأغذية والأدوية الأمريكية من الشركة المصنعة إضافة تحذيرات إضافية إلى النشرة الداخلية للدواء لتنص على أنه «تم الإبلاغ عن بعض ردود الفعل الخطيرة والمميتة أحيانا، بعد الجرعة الأولى، لفرط الحساسية (الحساسية) في المرضى الذين يتلقون العلاج بالكينولونات، بما في ذلك نوروكسين.» [49]

كما هو الحال مع الأدوية الأخرى في هذه الفئة، يرتبط النورفلوكساسين أيضا بأمراض الكبد التي قد تظهر حادة أو حتى قاتلة.[49] في عام 1993 تم الإبلاغ عن حالات فشل وظائف الكبد أو إصابات خطيرة بالكبد (التهاب الكبد الوبائي).[50] تم الإبلاغ عن حالات التهاب الكبد، واليرقان، وزيادة وظائف الكبد أثناء العلاج بالنورفلوكساسين. وقد حدثت لبعض الحالات thrombopenia شديدة عكسية مع النورفلوكساسين.[51] ارتبط التهاب الكبد الناجم عن النورفلوكساسين، [50][52][53][54][55][56]

والتهاب البنكرياس الحاد أيضا بالنورفلوكساسين.[57] والتي ليست سوى واحدة من العديد من الآثار السلبية الخطيرة التي قد تحدث نتيجة للعلاج بالنورفلوكساسين. أحد أخطر ردود الفعل هذه هي الاعتلال العصبي المحيطي الذي لا رجعة فيه. في دراسة عام 1996 لوحظ حدوث paraesthesia من القدمين والساقين واليدين والذراعين في 81 ٪ من المرضى في حين أن 51 ٪ من المشاركين أصيبوا بhypoaesthesia وخدر. من 37 تقرير وجدت داخل هذه الدراسة، 31 من تلك التقارير لمرضى النورفلوكساسين. تم الأبلاغ عن تسع وعشرون بالمائة من المرضي لا يزالوا يعانون من الاضطرابات الحسية الطرفية حتي بعد توقف العلاج.[58]

كما يرتبط اعتلال الكلية الناتج عن الحساسية يالنورفلوكساسين يالإضافة الي مشاكل أخرى خطيرة في الكلى.[59][60] كان الإبلاغ الأول لحالات الفشل الكلوي في عام 1986، [61] بالاصافة الي حالات قِلَّةُ العَدِلاَت، [62] thrombopenia، [51][63] ندرة المحببات (داء فقد الكريات المحببة)، [64] متلازمة الكلوية، [65][66] فرط الكريات الحمضية [67] والتهاب الكلية الخلالي الحاد [68][69] جميعهم ارتبطوا بالعلاج بالنورفلوكساسين. شملت الأعراض الجانبية السلبية الخطيرة، الفقدان الدائم أو المؤقت للرؤية، [70] إطالة الموجات المنتظمة الملتوية حول خط الصفر التي تظهر في مخطط كهربية القلب، واضطرابات شديدة للجهاز العصبي المركزي بما في ذلك النوبات، [71] الذهان والهلوسة الناتج عن الأدوية [72] ، [73] والأمراض المرتبطة بالكلوستريديوم (التهاب القولون الكاذب)، [74][75][76] وكذلك التحسس للضوء والتسمم الضوئي. تمت الأشارة الي إمكانية حدوث ورم كاذب بأغشية المخ، والمعروف باسم ارتفاع ضغط الدم مجهول السبب داخل الجمجمة، كرد فعل سلبي للنورفلوكساسين.

الأطفال وكبار السن في خطر أكبر بكثير للتعرض لمثل ردود الفعل السلبية تلك.[43][44] ونظرا لأن هذه الأدوية تفرز بشكل كبير عن طريق الكلى، فان احتمال ردود الفعل السمية لهذا الدواء قد يكون أكبر في المرضى الذين يعانون من ضعف وظيفة الكلى. لأن المرضى كبار السن هم أكثر عرضة لانخفاض وظائف الكلى، ينبغي توخي الحذر عند اختيار الجرعة لهم، ومراقبة ورصد وظائف الكلى لهم باستمرار.[77] قد تظهر ردود الفعل هذه أثناء، أو بعد توقف العلاج بالفلوروكينولونات بفترة طويلة.[78] قد يؤدي النورفلوكساسين أيضا إلى تفاقم الوهن العضلي الوخيم مما قد يؤدي إلى ضعف عضلات الجهاز التنفسي الي حد يهدد الحياة.

كما قد تحدث مضاعفات بصرية خطيرة عند العلاج بالفلوروكينولونات موضعيا في العين، (قطرات العين)، خاصة ثقب القرنية، ونقف العين وenucleation و.[79][80][81] وقد تكون زيادة حوادث ثقب القرنية راجعة إلى الفلوروكينولونات وماتسببه من تغيرات في انسجة الكولاجين، مما يؤدي إلى انخفاض في قوة التكتونية.[82][83] وهناك أيضا عددا من التقارير على مر السنين تبلغ عن تأثير النورفلوكساسين على القرنية المؤدي الي مشاكل خطيرة في الرؤية بعد استخدامه كقطرة للعين.[80][81][84]

بعض الجماعات تشير إلى هذه التأثيرات السلبية على أنها «سمية الفلوروكينولونات». هذه الفئات من الناس يدعون أن صحتهم عانت أضرارا بالغة على المدى الطويل من استخدام الفلوروكينولونات. وقد أدى هذا إلى دعوى جماعية من قبل المتضررين من استخدام الفلوروكينولونات فضلا عن الإجراءات القانونية من قبل المستهلكين وعامة المواطنين.[85] ونظرا للجهود التي تبذلها ولاية الينوي وعامة المواطنين أمرت إدارة الأغذية والأدوية بوضع تحذيرات الصندوق الأسود على جميع الفلوروكينولونات بالإضافة الي الإلزام بتقديم المشورة للمستهلكين من الآثار السامة المحتملة من الفلوروكينولونات على الأوتار.[86]

تاريخ تحذيرات الصندوق الأسود

نسبت الاضطرابات العضلية الهيكلية لاستخدام المضادات الحيوية من عائلة الكينولونات لأول مرة في المراجع الطبية في عام 1972، كأثر سلبي على تناول مشتقات حامض ناليدبكسيك.[87] وتم الإبلاغ عن ظهور مرض الروماتيزم الناتج عن استخدام الفلوروكينولونات (النورفلوكساسين) لاحقا بعد أحد عشر عاما.[88] في رسالة نشرت في مجلة نيو انغلاند للطب عام 1995 ، ذكرت إدارة الأغذية والأدوية أنها سوف تضيف تحديث إلى النشرة الداخلية لجميع الفلوروكينولونات لتشمل تحذيرا حول إمكانية حدوث تمزق في الأوتار. " [89]

بحلول آب / أغسطس 1996، كانت إدارة الأغذية والأدوية لم تتخذ أية إجراءات، مما حث جماعة الدفاع عن حقوق المستهلك العامة على تقديم طلب إلى إدارة الأغذية والأدوية للتصرف.[90] بعد شهرين، نشرت إدارة الأغذية والأدوية تحذير في النشرة الطبية الصادرة عنها ، وطلبت أن يتم إدراج معلومات بشأن هذه المخاطر في النشرة الداخلية للفلوروكوينولونات.

في عام 2005، قدم النائب العام لولاية إلينوي عريضة إلى إدارة الأغذية والأدوية تطال بوضع تحذيرات المربع الأسود، و«رسائل عزيزي الدكتور» للتأكيد على خطر تمزق الأوتار، وردت الهيئة أنها لم تتمكن بعد من التوصل إلى قرار بشأن هذه المسألة.[91] في عام 2006، قدم بابليك سيتيزن، بدعم من النائب العام ولاية ايلينوي، مجددا مطالبته من قبل عشر سنوات لوضع تحذيرات الصندوق الأسود.[91][92] في يناير 2008، قدم المواطن العامة دعوى لاجبار إدارة الأغذية والأدوية للرد على العريضة التي قدمها عام 2006.[93][94] في 7 يوليو، أمرت إدارة الأغذية والأدوية صانعي الفلوروكينولونات بإضافة تحذير بشأن مخاطر تمزق الأوتار، مع إضافة دليل إرشادي للمرضى.[95][96] أدرجت هذه التحذيرات الجديدة في النشرات الداخلية المعدلة في 8 سبتمبر 2008لأدوية سيبرو (سيبروفلوكساسين)، أفيلوكس (موكسيفلوكساسين)، بروكين اكس ار، فاكتييف (جيمفلوكساسين)، فلوكسين (أوفلوكساسين)، نوروكسين (النورفلوكساسين) وليفاكيين (ليفوفلوكساسين).[97] في 22 أكتوبر، أصدرت شركة باير التي تقوم بتصنيع سيبرو، أفيلوكس وبروكين اكس ار، «رسالة عزيزي الدكتور»باير بشأن هذه التغييرات.[98] وأصدرت اورثو- ماكنيل، الشركة المصنعة لليفاكيين، رسالة مماثلة في نوفمبر تشرين الثاني.

الإجراءات التنظيمية

كان هناك عدد كبير من الإجراءات التنظيمية التي اتخذت نتيجة لردود الفعل السلبية هذه، شملت تلك الإجراءات نشر، [20][99] تحذيرات إضافية والتأكد من سلامة المعلومات المضافة إلى النشرات الداخلية للدواء [100] جنبا إلى جنب مع طلب لإصدار «رسائل عزيزي الدكتور» حول إضافة تحذيرات الصندوق الأسود مؤخرا في عام 2008. على الرغم من طلب إدارة الأغذية والأدوية في عام 2008، فإن الشركات المصنعة للنوروكسين لم تصدر أي «رسائل عزيزي الدكتور» فيما يتعلق بأمور الأوتار الا في سبتمبر / أيلول 2009. قبل خمسة عشر عاما، في عام 1994، أضاف المصنعين الحد الأدنى من التحذيرات المتعلقة عن ارتباط النورفلوكساسين بأوتار العضلات والعظام فضلا عن تمزق الأوتار الفجائي. تمت الموافقة على هذا التغيير من قبل إدارة الأغذية والأدوية في 1 يوليو 1994 وتضمنت الحد الأدنى من التحذيرات بشأن التمزقات، فضلا عن التهاب القولون الغشائي الكاذب.[101] مرة ثانية أضيفت تحذيرات منقحة فيما يخص الأوتار في عام 1996 لأن التحذيرات الأولي اعتبرت غير كافية من قبل إدارة الأغذية والأدوية ref>"Approval package application number: 19-384" (PDF) (بUSA). USA: FDA. 1996. Archived from the original (PDF) on 2021-04-01.</ref>

وفي عام 2004 طلبت إدارة الأغذية والأدوية إضافة علامات تحذيريه جديدة إلى كل الفلوروكينولونات، بما في ذلك النورفلوكساسين، بخصوص اعتلال الأعصاب المحيطية (تلف عصب لا رجعة فيه)، تلف الأوتار، ومشاكل القلب (طول فترة QT)، التهاب القولون الكاذب، متلازمة ستيفن جونسون، فضلا عن أن الاستخدام المتزامن لمضادات الالتهابات الغير ستيرودية التي تسهم في شدة ردود الفعل هذه.[18] لم يتغير محتوي النشرة الداخلية للدواء ليشمل أي تحذيرات بشأن متلازمة ستيفن جونسون حتى أيلول / سبتمبر 2008، بعد أربع سنوات. في عام 1994 عدلت المعلومات عن المنتج (النورفلوكساسين) في اليابان (أكتوبر 1994)، أذ ذكر أن حالات الهزال العضلي قد تحدث.[102] وهناك عدد من التقارير بشأن ما إذا كان هذا قد نشر في وقت مبكر عام 1992.[103] لكن التحذيرات بشأن الهزال العضلي لا تزال غائبة عن محتوي النشرة الداخلية (الصادرة في أيلول / سبتمبر 2009) داخل الولايات المتحدة.

يوم 23 سبتمبر 2008، طلبت إدارة الأغذية والأدوية من الشركة المصنعة إضافة تحذيرات إضافية إلى النشرة الداخلية لتنص على أنه «تم الإبلاغ عن بعض حالات فرط الحساسية الخطيرة والمميتة أحيانا بعد الجرعة الأولى، في المرضى الذين يتلقون العلاج بالكينولونات، بما في ذلك نوروكسين.» [49]

التداخلات

استخدام بعض الكينولونات يعزز سمية الأدوية التي تتأيض عبر السيتوكروم P450. الكينولونات، بما في ذلك النورفلوكساسين، قد تعزز آثار مضادات تخثر الدم الفموية، بما في ذلك الوارفارين أو مشتقاته أو أية أدوية مماثلة. متى يتم وصف تلك الأدوية بالتزامن مع النورفلوكساسين، لذا فان رصد وقت البروثرومبين يجب أن يراقب عن كثب. قد يؤدي التعاطي المتزامن مع الوارفارين لزيادة خطيرة في نشاط الكومادين ؛ لذا ينبغي رصد INR عن كثب.[104]

ويمكن أن تتفاعل أيضا مع مستقبل حمض جاما أمينوبيوتيريك ألف وتسبب أعراضا عصبية، ويجري تضخيم هذا التأثير من قبل مضادات التهابات غير ستيرويدية معينة [105] الكينولونات، بما في ذلك النورفلوكساسين، حينما توصف بالتزامن مع الأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات تزيد من مخاطر تحفيز الجهاز العصبي المركزي وقد تسبب نوبات تشنج. ولذلك ينبغي توخي الحذر عند وصف النورفلوكساسين للأفراد الذين يعالجون بالأدوية غير الستيرويدية المضادة للالتهابات[106]

تم الأبلاغ عن مستويات مرتفعة من السيكلوسبورين في الدم عند تزامن استخدام السيكلوسبورين مع النورفلوكساسين. ولذلك، ينبغي رصد مستويات السيكلوسبورين وتعديل جرعاته لتتناسب مع هذه الأدوية عند استخدامها بصورة متزامنة.

أسفر تزامن تعاطي الكينولونات بما في ذلك النورفلوكساسين مع جليبريد (أحد مشتقات سلفونات اليوريا)، وفي مناسبات نادرة، عن نقص السكر الحاد في الدم. ولذلك يوصى برصد مستوى السكر في الدم عند هؤلاء المرضي عند الوصف المتزامن لتلك الأدوية معا.

تفاعلات ملحوظه للدواء

بعض الكينولونات لها تأثير مثبط بشكل خاص على نظام السيتوكروم - 450 ف، وبالتالي تقلل معدل التخلص من الثيوفيلين وتزيد مستوياته في الدم. تعاطي الفلوروكينولونات مع أدوية غيرها ممن يتم أيضها في المقام الأول من قبل المشيج CYP1A2 (على سبيل المثال الثيوفيلين، مثيلزانسين، تيزانيدين) ينتج عنه زيادة تركيزات البلازما ويمكن أن يؤدي إلى آثار جانبية ملحوظة سريريا. الفلوروكينولونات الأخرى، خاصة اينوكساسين، وإلى حد أقل سيبروفلوكساسين وبيفلوكساسين، تمنع أيضا التخلص الايضي من الثيوفيلين.[107]

مثل هذه التفاعلات الدوائية ترتبط عادة مع تعديلات هيكلية على حلقة الكينولون الكيميائية، وتحديدا التفاعلات التي تنطوي على مضادات الالتهاب الغير استروديه والثيوفيلين. على هذا النحو، فإن هذه التفاعلات الدوائية التي تسببها الفلوروكينولونات تتبدو أنها مرتبطة بالتركيب الكيميائى للدواء نفسه بدلا من أن تكون تأثيرات مرتبطة بتلك العائلة الدوائية. أظهرت الفلوروكينولات تداخل في عملية التمثيل الغذائي للكافيين [108] وعملية امتصاص الليفوثيروكسين. وقد يؤدي التداخل في عملية التمثيل الغذائي للكافيين إلى الحد من عملية التخلص منه وإطالة أمد فترة عمر النصف له، مما قد يؤدى إلى جرعة زائدة من مادة الكافيين.[18]

استخدام مضادات الالتهاب غير الستيروئيدية يتعارض مع العلاج بالفلوروكوينولون، بسبب خطر الأعراض العكسية على الجهاز العصبي المركزي، والتي تشمل ولكن لا تقتصر على التشنجات. الفلوروكينولونات مع مجموعة، بيبرازينيل غير مستبدلة في ذرة الكربون رقم 7 لديها القدرة على التفاعل مع مضادات الالتهابات الستيروئيدية و/أو مركبات الأيض الناتجة عنها.[109]

ارتبط استخدام النورفلوكساسين بارتفاعات عابرة في كرياتينين الدم للمرضى الذين يتلقون السيكلوسبورين، وأسفر عن نقص السكر الحاد في الدم مع مرضي سلفونات اليوريا في مناسبات نادرة. ولأن الميثوتريكسيت ينقل عبر قد أنبوبي الكلى، لذا من الممكن أن يؤدى تعاطي النورفلوكساسين إلى زيادة مستويات البلازما من الميثوتريكسيت. وهذا قد يزيد من خطر تفاعلات الميثوتريكسيت السامة.

يرتبط العلاج المتزامن أو بعد فترة من ايقاف الأدوية الستيروئيدية عن طريق الفم مع زيادة خطر تمزق وتر العرقوب، وبخاصة في المرضى كبار السن الذين يتناولون الفلوروكينولونات.[110]

الجرعة الزائدة

يشمل العلاج من جرعة زائدة إفراغ محتوي المعدة عن طريق التقيؤ المستحث أو عن طريق غسل المعدة. إن الرصد الدقيق، والعلاج الداعم، ورصد ومراقبة وظائف الكلى والكبد، والحفاظ على القدر الكافي من الماء هو من قبل التوصيات للشركة المصنعة. يمكن لمضادات الحموضة التي تحتوي على المغنيسيوم، الألومنيوم، أو الكالسيوم أن تحد من امتصاص النورفلوكساسين.[10]

كيميائية الدواء

«النورفلوكساسين، هو الفلوروكوينولون، 1 -إيثيل 6 - فلورو - 1,4 - ثنائي هيدرو - 4 - أوكسو - 7 - (1 - بيبرازينيل)، 3كينولين حمض الكربوكسيليك. تركيبته التجريبية هي C16H18FN3O3. النورفلوكساسين هو مسحوق أبيض إلى أصفر شاحب البلورية ذو وزن جزيئي 319.34، ونقطة ذوبان حوالي 221 درجة مئوية. وهو قابل للذوبان جيدا في حامض الخليك الجليدي، وقليل جدا للذوبان في الإيثانول والميثانول والماء. النورفلوكساسين يختلف عن الكينولونات غير المفلورة بوجود ذرة الفلور مرتبطة مع ذرة الكربون رقم 6 وشاردة ببيرازين مرتبطة مع ذرة الكربون رقم 7». نقلا عن النشرة الدوائية لنوروكسين من عام 2009.[10]

حركية الدواء

يحدث امتصاص النورفلوكساسين سريعا بعد تعاطي جرعة واحدة من 200 ملغ، 400 ملغ و 800 ملغ. في الجرعات المدروسة، يصل الدواء الذروة في تركيزات البلازما من 0.8 و 1.5 و 2.4 ميكروغرام / مل تتحقق بعد ما يقرب من ساعة واحدة من تعاطي الجرعات. فترة نصف العمر الفعال للنورفلوكساسين في الدم والبلازما هي 3-4 ساعات. وستتحقق تركيزات ثابتة لدواء النورفلوكساسين خلال يومين من الجرعات. يحدث إفراز الكلى عبر كل من الترشيح الكبيبي والإفراز الأنبوبي وهو مايتضح من ارتفاع معدل التصفية الكلوية (حوالي 275 مل / دقيقة). في غضون 24 ساعة من تناول الدواء، يتم استرداد 26-32 ٪ من الجرعة في البول في صورة نورفلوكساسين كما يتم استرداد 5-8 ٪ إضافية مع البول في صورة ست مركبات ناتجة عن الأيض أقل قوة من النورفلوكساسين كمضادات للميكروبات. لا يتم استرداد سوى نسبة ضئيلة (أقل من 1 ٪) من الجرعة بعد ذلك. الإخراج عن طريق البراز يتم لنسبة 30 ٪ من الجرعة المعطاة. يبلغ تركيز البول 200 ميكروغرام / مل أو أكثر بعد ساعتين وثلاث ساعات من تعاطى جرعة واحدة 400 ملغ في البول ، و. على متطوعين أصحاء، يبقي تركيز النورفلوكساسين في البول فوق 30 ميكروغرام / مل لمدة لا تقل عن 12 ساعة بعد تناول جرعة 400 ملغ. تؤثر درجة حامضية البول على ذوبان النورفلوكساسين. النورفلوكساسين أقل قابلية للذوبان في البول ذو الرقم الهيدروجيني 7.5 مع زيادة القابلية للذوبان التي تحدث فوق وتحت هذه القيمة. تبلغ نسبة ارتباط النورفلوكساسين ببروتينات الدم ما بين 10 و 15 ٪ ". نقلا عن النشرة الدوائية للنوروكسين من عام 2009.[10]

التحول الأحيائي يتم عن طريق الكبد والكلى، مع فترة نصف العمر التي تصل الي 3-4 ساعات.[12]

الجرعات

ينبغي تقييم حالة وظيفة الكلى والكبد لدي المريض وينبغي أخذها جيدا في الاعتبار لتفادي تراكم الدواء الذي قد يؤدي إلى الوفاة بجرعة زائدة من الدواء. يتم التخلص من النورفلوكساسين في المقام الأول عن طريق إفراز الكلى. ومع ذلك، يتم أيضا أيض الدواء والتخلص منه جزئيا من خلال الكبد والأمعاء. ويوصى بتعديل الجرعة ' باستخدام الجدول الموجود في النشرة الداخلية لمرضى الكبد أو المصابين بضعف وظائف الكلى. (وخاصة للمرضى الذين يعانون ضعف كلوي حاد). ولأنه من المعروف أن هذا العقار يفرز بدرجة كبيرة عن طريق الكلى، فان خطر التفاعلات السمية لهذا الدواء يكون أكبر في المرضى الذين يعانون من ضعف وظيفة الكلى. الحذر الإضافي له ما يبرره في المرضي كبار السن أيضا. مدة العلاج تعتمد على شدة الإصابة والمدة المعتادة في أي مكان تمتد من 3-28 يوما.[10]

البكتيريا العرضة للتأثر بالنورفلوكساسين

إيجابية الجرام الهوائية:

• المكورات المعوية البرازية
• البكتيريا العنقودية الذهبية
• المكورات العنقودية البشروية
• saprophyticus المكورات العنقودية
• العِقْدِيَّةُ القَاطِعَةُ للدَّرّ

سلبية الغرام الهوائية:

• Citrobacter freundii
• aerogenes الساكازاكية
• الساكازاكية cloacae
• الإشريكية
• الكلِبْسيلَّةُ الرِّئَوِيَّة
• النيسرية البنية
• المتقلبة الرائعة
• المتقلبة الاعتيادية
• الزَّائِفَةُ الزِّنْجارِيَّة
• السِّرَّاتِيَّةُ الذَّابِلَة

كما هو الحال مع الأدوية الأخرى في هذه الفئة، قد تستطيع بعض سلالات الزائفة الزنجارية تطوير المقاومة بشكل سريع إلى حد ما أثناء العلاج مع النورفلوكساسين.

مراجع

1. Simon Maskell; Munir Pirmohamed (4 Mar 2022). "A reference set of clinically relevant adverse drug-drug interactions". Scientific Data (بالإنجليزية). 9 (1). DOI:10.1038/S41597-022-01159-Y. ISSN:2052-4463. QID:Q123478206.
2. World Health Organization (26 Jul 2023), AWaRe classification of antibiotics for evaluation and monitoring of use, 2023 (بالإنجليزية), QID:Q123466662
3. Norfloxacin، QID:Q2311683
4. norfloxacin، معهد المعلوماتية الحيوية الأوروبي، QID:Q902623
5. NORFLOXACIN، QID:Q6120337
6. norfloxacin (بالإنجليزية), QID:Q278487
7. Nelson، JM.؛ Chiller، TM.؛ Powers، JH.؛ Angulo، FJ. (Apr-2007). "Fluoroquinolone-resistant Campylobacter species and the withdrawal of fluoroquinolones from use in poultry: a public health success story". Clin Infect Dis. ج. 44 ع. 7: 977–80. DOI:10.1086/512369. PMID:17342653.
8. Padeĭskaia، EN. (2003). "[Norfloxacin: more than 20 years of clinical use, the results and place among fluoroquinolones in modern chemotherapy for infections]". Antibiot Khimioter. ج. 48 ع. 9: 28–36. PMID:15002177.
9. Rafalsky، V.؛ Andreeva، I.؛ Rjabkova، E.؛ Rafalsky، Vladimir V (2006). "Quinolones for uncomplicated acute cystitis in women". Cochrane Database Syst Rev. ج. 3: CD003597. DOI:10.1002/14651858.CD003597.pub2. PMID:16856014.
10. Merck Sharp & Dohme (September-2008). "TABLETS NOROXIN® (NORFLOXACIN)" (PDF). USA: FDA. مؤرشف من الأصل (PDF) في 01 نوفمبر 2018.
11. Merck Sharp & Dohme (September-2000). "Chibroxin (Norfloxacin) Ophthalmic solution" (PDF). USA: FDA. مؤرشف من الأصل (PDF) في 01 نوفمبر 2018.
12. "Showing drug card for Norfloxacin (DB01059)". Canada: DrugBank.ca. 19 February. مؤرشف من الأصل في 01 نوفمبر 2018.
13. "Science Links Japan". مؤرشف من الأصل في 29 فبراير 2012. اطلع عليه بتاريخ أكتوبر 2020.
14. "Elanco / Products and services to help advance Animal Health" (PDF) (بالإنجليزية). Archived from the original on 2010-07-05. Retrieved 2020-09-27.
15. https://web.archive.org/web/20130427180013/http://www.uspto.gov/web/offices/pac/dapp/opla/term/certs/4146719.pdf. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2013-04-27. {{استشهاد ويب}}: الوسيط |title= غير موجود أو فارغ (مساعدة)
16. Hopkins ABX Guide[وصلة مكسورة]
17. Susan Blank (14th May 2004). "DOHMH ALERT #8:Fluoroquinolone-resistant gonorrhea, NYC". USA: New York County Medical Society. مؤرشف من الأصل في 19 أغسطس 2014. اطلع عليه بتاريخ 22 July 2009. {{استشهاد ويب}}: الوسيط author-name-list parameters تكرر أكثر من مرة (مساعدة)
18. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2004/19384s040، 042043 ltr.pdf نسخة محفوظة 2020-09-27 على موقع واي باك مشين.
19. Thaver، D.؛ Zaidi، AK.؛ Critchley، JA.؛ Azmatullah، A.؛ Madni، SA.؛ Bhutta، ZA.؛ Bhutta، Zulfiqar A (2008). "Fluoroquinolones for treating typhoid and paratyphoid fever (enteric fever)". Cochrane Database Syst Rev ع. 4: CD004530. DOI:10.1002/14651858.CD004530.pub3. PMID:18843659.
20. U S Food and Drug Administration (8 يوليو 2008). "FDA Requests Boxed Warnings on Fluoroquinolone Antimicrobial Drugs". USA: FDA. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2016-10-22. اطلع عليه بتاريخ 2009-09-05.
21. Drlica K, Zhao X (1 سبتمبر 1997). "DNA gyrase, topoisomerase IV, and the 4-quinolones". Microbiol Mol Biol Rev. ج. 61 ع. 3: 377–92. PMC:232616. PMID:9293187. مؤرشف من الأصل في 2020-02-21.
22. Robinson MJ, Martin BA, Gootz TD, McGuirk PR, Osheroff N (April-1992). "Effects of novel fluoroquinolones on the catalytic activities of eukaryotic topoisomerase II: Influence of the C-8 fluorine group" (PDF). Antimicrob. Agents Chemother. ج. 36 ع. 4: 751–6. PMC:189387. PMID:1323952. مؤرشف من الأصل (PDF) في 11 يونيو 2011.
23. Sissi C, Palumbo M (November-2003). "The quinolone family: from antibacterial to anticancer agents". Curr Med Chem Anticancer Agents. ج. 3 ع. 6: 439–50. DOI:10.2174/1568011033482279. PMID:14529452. مؤرشف من الأصل في 12 مارس 2020. The present review focuses on the structural modifications responsible for the transformation of an antibacterial into an anticancer agent. Indeed, a distinctive feature of drugs based on the quinolone structure is their remarkable ability to target different type II topoisomerase enzymes. In particular, some congeners of this drug family display high activity not only against bacterial topoisomerases, but also against eukaryotic topoisomerases and are toxic to cultured mammalian cells and in vivo tumor models.
24. Hussy P, Maass G, Tümmler B, Grosse F, Schomburg U (June-1986). "Effect of 4-quinolones and novobiocin on calf thymus DNA polymerase alpha primase complex, topoisomerases I and II, and growth of mammalian lymphoblasts" (PDF). Antimicrob. Agents Chemother. ج. 29 ع. 6: 1073–8. PMC:180502. PMID:3015015. مؤرشف من الأصل (PDF) في 11 يونيو 2011.
25. Hosomi JA, Maeda Y, Oomori T, Irikura and T. Yokota (1988). "Mutagenicity of norfloxacin and AM-833 in bacteria and mammalian cells". Rev. Infect. Dis. ج. 10 ع. Suppl. 1: S148–9.
26. Forsgren A, Bredberg A, Pardee AB, Schlossman SF, Tedder TF (May-1987). "Effects of ciprofloxacin on eucaryotic pyrimidine nucleotide biosynthesis and cell growth". Antimicrob. Agents Chemother. ج. 31 ع. 5: 774–9. PMC:174831. PMID:3606077. مؤرشف من الأصل في 21 فبراير 2020.
27. Gootz TD, Barrett JF, Sutcliffe JA (January-1990). "Inhibitory effects of quinolone antibacterial agents on eucaryotic topoisomerases and related test systems" (PDF). Antimicrob. Agents Chemother. ج. 34 ع. 1: 8–12. PMC:171510. PMID:2158274. مؤرشف من الأصل (PDF) في 21 فبراير 2020.
28. Lawrence JW, Darkin-Rattray S, Xie F, Neims AH, Rowe TC (February-1993). "4-Quinolones cause a selective loss of mitochondrial DNA from mouse L1210 leukemia cells". J. Cell. Biochem. ج. 51 ع. 2: 165–74. DOI:10.1002/jcb.240510208. PMID:8440750.
29. Elsea SH, Osheroff N, Nitiss JL (July-1992). "Cytotoxicity of quinolones toward eukaryotic cells. Identification of topoisomerase II as the primary cellular target for the quinolone CP-115,953 in yeast". J. Biol. Chem. ج. 267 ع. 19: 13150–3. PMID:1320012. مؤرشف من الأصل في 21 فبراير 2020.
30. Suto MJ, Domagala JM, Roland GE, Mailloux GB, Cohen MA (December-1992). "Fluoroquinolones: relationships between structural variations, mammalian cell cytotoxicity, and antimicrobial activity". J. Med. Chem. ج. 35 ع. 25: 4745–50. DOI:10.1021/jm00103a013. PMID:1469702.
31. Enzmann H, Wiemann C, Ahr HJ, Schlüter G (April-1999). "Damage to mitochondrial DNA induced by the quinolone Bay y 3118 in embryonic turkey liver". Mutat. Res. ج. 425 ع. 2: 213–24. PMID:10216214.
32. Kashida Y, Sasaki YF, Ohsawa K؛ وآخرون (October-2002). "Mechanistic study on flumequine hepatocarcinogenicity focusing on DNA damage in mice". Toxicol. Sci. ج. 69 ع. 2: 317–21. DOI:10.1093/toxsci/69.2.317. PMID:12377980. مؤرشف من الأصل في 21 فبراير 2020. {{استشهاد بدورية محكمة}}: Explicit use of et al. in: |مؤلف= (مساعدة)
33. Thomas A, Tocher J, Edwards DI (May-1990). "Electrochemical characteristics of five quinolone drugs and their effect on DNA damage and repair in Escherichia coli". J. Antimicrob. Chemother. ج. 25 ع. 5: 733–44. DOI:10.1093/jac/25.5.733. PMID:2165050. مؤرشف من الأصل في 15 يونيو 2009.
34. "Fluoroquinolones and Quinolones". The American Academy of Optometry (British Chapter). مؤرشف من الأصل في 2018-09-17. اطلع عليه بتاريخ 2009-01-29.
35. Yaseen A. Al-Soud; Najim A. Al-Masoudi (2003). "A new class of dihaloquinolones bearing N'-aldehydoglycosylhydrazides, mercapto-1,2,4-triazole, oxadiazoline and a-amino ester precursors: synthesis and antimicrobial activity". J. Braz. Chem. Soc. ج. 14 ع. 5. DOI:10.1590/S0103-50532003000500014. مؤرشف من الأصل في 2010-01-10. Nevertheless, some quinolones cause injury to the chromosome of eukaryotic cells.21,22 These findings prompted us to optimize the substituent at C-3, by...
36. Yaseen A. Al-Soud a and Najim A. Al-Masoudi (2003). "A New Class of Dihaloquinolones Bearing N'-Aldehydoglycosylhydrazides, Mercapto-1,2,4-triazole, Oxadiazoline and α-Amino Ester Precursors: Synthesis and Antimicrobial Activity" (PDF). J. Braz. Chem. Soc. ج. 14 ع. 5: 790–796. مؤرشف من الأصل (PDF) في 20 نوفمبر 2012. اطلع عليه بتاريخ أغسطس 2020. Although the current quinolones are not considered to be potent inhibitors of eucaryotic topoisomerases, some effects on these and other enzymes involved with DNA replication have been observed
37. "19-384/S027" (PDF). USA: FDA. 1995. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2018-11-01. {{استشهاد ويب}}: النص "Center for drug evaluation and research" تم تجاهله (مساعدة)
38. الرجوع http://drugsafetysite.com/norfloxacin/ : ن داولنغ، والاتصالات الشخصية، وميرك وشركاه، وشركة لعام 1987 نسخة محفوظة 2020-09-27 على موقع واي باك مشين.
39. Shin HC, Kim JC, Chung MK، HC؛ وآخرون (September-2003). "Fetal and maternal tissue distribution of the new fluoroquinolone DW-116 in pregnant rats". Comp. Biochem. Physiol. C Toxicol. Pharmacol. ج. 136 ع. 1: 95–102. DOI:10.1016/j.cca.2003.08.004. ISSN:1532-0456. PMID:14522602. {{استشهاد بدورية محكمة}}: Explicit use of et al. in: |مؤلف= (مساعدة)، الوسيط |الأول2= يفتقد |الأخير2= (مساعدة)، الوسيط |الأول3= يفتقد |الأخير3= (مساعدة)، الوسيط |الأول4= يفتقد |الأخير4= (مساعدة)، الوسيط |الأول5= يفتقد |الأخير5= (مساعدة)، الوسيط |الأول6= يفتقد |الأخير6= (مساعدة)، والوسيط |الأول7= يفتقد |الأخير7= (مساعدة)
40. Dan M, Weidekamm E, Sagiv R, Portmann R, Zakut H، M (February-1993). "Penetration of fleroxacin into breast milk and pharmacokinetics in lactating women". Antimicrob. Agents Chemother. ج. 37 ع. 2: 293–6. ISSN:0066-4804. PMC:187655. PMID:8452360. مؤرشف من الأصل في 21 فبراير 2020. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |الأول2= يفتقد |الأخير2= (مساعدة)، الوسيط |الأول3= يفتقد |الأخير3= (مساعدة)، الوسيط |الأول4= يفتقد |الأخير4= (مساعدة)، والوسيط |الأول5= يفتقد |الأخير5= (مساعدة)
41. Norfloxacin (Noroxin) Use During Pregnancy نسخة محفوظة 08 ديسمبر 2017 على موقع واي باك مشين.
42. Karande SC, Kshirsagar NA، SC (February-1992). "Adverse drug reaction monitoring of ciprofloxacin in pediatric practice". Indian Pediatr. ج. 29 ع. 2: 181–8. ISSN:0019-6061. PMID:1592498. {{استشهاد بدورية محكمة}}: |format= بحاجة لـ |url= (مساعدة)، والوسيط |الأول2= يفتقد |الأخير2= (مساعدة)
43. Owens، Rc RC Jr؛ Ambrose، PG (July-2005). "Antimicrobial safety: focus on fluoroquinolones". Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. ج. 41 ع. Suppl 2: S144–57. DOI:10.1086/428055. ISSN:1058-4838. PMID:15942881.
44. Iannini، PB (June-2007). "The safety profile of moxifloxacin and other fluoroquinolones in special patient populations". Current medical research and opinion. ج. 23 ع. 6: 1403–13. DOI:10.1185/030079907X188099. ISSN:0300-7995. PMID:17559736.
45. Bailey، RR.؛ Kirk، JA.؛ Peddie، BA. (July-1983). "Norfloxacin-induced rheumatic disease". N Z Med J. ج. 96 ع. 736: 590. PMID:6223241.
46. Jeandel، C.؛ Manciaux، MA.؛ Bannwarth، B.؛ Pere، P.؛ Penin، F.؛ Netter، P.؛ Cuny، G. (April-1989). "Arthritis induced by norfloxacin". J Rheumatol. ج. 16 ع. 4: 560–1. PMID:2746601.
47. Terry، JB. (April-1995). "Norfloxacin induced arthralgia". J Rheumatol. ج. 22 ع. 4: 793–4. PMID:7791191.
48. Harrell RM (June-1999). "Fluoroquinolone-induced tendinopathy: what do we know?". South. Med. J. ج. 92 ع. 6: 622–5. PMID:10372859.
49. https://web.archive.org/web/20170217071536/http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2008/019384s049ltr.pdf. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2017-02-17. {{استشهاد ويب}}: الوسيط |title= غير موجود أو فارغ (مساعدة)
50. Davoren، P.؛ Mainstone، K. (September-1993). "Norfloxacin-induced hepatitis". Med J Aust. ج. 159 ع. 6: 423, 426. PMID:8377697.
51. Chamouard، P.؛ Duclos، B.؛ Welsch، M.؛ Gold، A. (November-1987). "[Severe reversible thrombopenia induced by norfloxacin]". Presse Med. ج. 16 ع. 39: 1978–9. PMID:2962165.
52. Lucena، MI.؛ Andrade، RJ.؛ Sanchez-Martinez، H.؛ Perez-Serrano، JM.؛ Gomez-Outes، A. (November-1998). "Norfloxacin-induced cholestatic jaundice". Am J Gastroenterol. ج. 93 ع. 11: 2309–11. DOI:10.1111/j.1572-0241.1998.02309.x. PMID:9820434.
53. Romero-Gómez، M.؛ Suárez García، E.؛ Fernández، MC. (August-1999). "Norfloxacin-induced acute cholestatic hepatitis in a patient with alcoholic liver cirrhosis". Am J Gastroenterol. ج. 94 ع. 8: 2324–5. DOI:10.1111/j.1572-0241.1999.02324.x. PMID:10445586.
54. Abad، A.؛ López، P.؛ Bauza، J. (1999). "Norfloxacin-induced positive direct antiglobulin test". Vox Sang. ج. 77 ع. 4: 238. DOI:10.1046/j.1423-0410.1999.7740238.x. PMID:10717605.
55. Björnsson، E.؛ Olsson، R.؛ Remotti، H. (December-2000). "Norfloxacin-induced eosinophilic necrotizing granulomatous hepatitis". Am J Gastroenterol. ج. 95 ع. 12: 3662–4. DOI:10.1111/j.1572-0241.2000.03404.x. PMID:11151924.
56. Coleman، CI.؛ Spencer، JV.؛ Chung، JO.؛ Reddy، P. (July-August-2002). "Possible gatifloxacin-induced fulminant hepatic failure". Ann Pharmacother. ج. 36 ع. 7–8: 1162–7. DOI:10.1345/aph.1A414. PMID:12086547. Fluoroquinolones, including trovafloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, enoxacin, norfloxacin, and, in this case report, gatifloxacin, have been associated with hepatotoxicity.
57. Drabo، YJ.؛ Niakara، A.؛ Ouedraogo، H. (January-2002). "[Acute pancreatitis secondary to administration or norfloxacin]". Ann Fr Anesth Reanim. ج. 21 ع. 1: 68–9. PMID:11878127.
58. Hedenmalm، K.؛ Spigset، O. (April-1996). "Peripheral sensory disturbances related to treatment with fluoroquinolones" (PDF). J Antimicrob Chemother. ج. 37 ع. 4: 831–7. DOI:10.1093/jac/37.4.831. PMID:8722551. مؤرشف من الأصل (PDF) في 23 يوليو 2011.
59. Hadimeri، H.؛ Almroth، G.؛ Cederbrant، K.؛ Eneström، S.؛ Hultman، P.؛ Lindell، A. (October-1997). "Allergic nephropathy associated with norfloxacin and ciprofloxacin therapy. Report of two cases and review of the literature". Scand J Urol Nephrol. ج. 31 ع. 5: 481–5. DOI:10.3109/00365599709030647. PMID:9406312.
60. Green، L.؛ Clark، J. (November-1989). "Fluoroquinolones and theophylline toxicity: norfloxacin". JAMA. ج. 262 ع. 17: 2383. DOI:10.1001/jama.262.17.2383b. PMID:2795820.
61. Boelaert، J.؛ de Jaegere، PP.؛ Daneels، R.؛ Schurgers، M.؛ Gordts، B.؛ van Landuyt، HW. (May-1986). "Case report of renal failure during norfloxacin therapy". Clin Nephrol. ج. 25 ع. 5: 272. PMID:3522001.
62. Patoia، L.؛ Guerciolini، R.؛ Menichetti، F.؛ Bucaneve، G.؛ Del Favero، A. (November-1987). "Norfloxacin and neutropenia". Ann Intern Med. ج. 107 ع. 5: 788–9. PMID:3662307.
63. Wensing، JW.؛ Vlasveld، LT. (August-1997). "[Immune thrombocytopenia attributed to norfloxacin]". Ned Tijdschr Geneeskd. ج. 141 ع. 34: 1660–2. PMID:9543779.
64. Urquia، A.؛ Ziad، F.؛ Serrano، R.؛ Lacasa، J.؛ Llinares، F. (May-1989). "[Agranulocytosis caused by norfloxacin]". Enferm Infecc Microbiol Clin. ج. 7 ع. 5: 281–2. PMID:2490728.
65. Hanson، B.؛ D'Hondt، A.؛ Depierreux، M.؛ Lustman، F. (1996). "Nephrotic syndrome after norfloxacin". Nephron. ج. 74 ع. 2: 446. DOI:10.1159/000189360. PMID:8893181.
66. Hestin، D.؛ Hanesse، B.؛ Frimat، L.؛ Renaudin، JM.؛ Netter، P.؛ Kessler، M.؛ Kessler، M (March-1995). "Norfloxacin-induced nephrotic syndrome". Lancet. ج. 345 ع. 8951: 732–3. DOI:10.1016/S0140-6736(95)90906-0. PMID:7885154.
67. Mofredj، A.؛ Boudjema، H.؛ Cadranel، JF. (June-2002). "Norfloxacin-induced eosinophilia in a cirrhotic patient". Ann Pharmacother. ج. 36 ع. 6: 1107–8. DOI:10.1345/aph.1A430. PMID:12058709.
68. Nakamura، M.؛ Ohishi، A.؛ Aosaki، N.؛ Hamaguchi، K. (October-2000). "Norfloxacin-induced acute interstitial nephritis". Nephron. ج. 86 ع. 2: 204–5. DOI:10.1159/000045749. PMID:11015000.
69. Cuxart، M.؛ Picazo، M.؛ Sans، R.؛ Muntané، MJ. (2007). "[Norfloxacin-induced acute interstitial nephritis]". Nefrologia. ج. 27 ع. 5: 649. PMID:18045047. مؤرشف من الأصل في 21 فبراير 2020. اطلع عليه بتاريخ أكتوبر 2020.
70. Fraunfelder، FW؛ Fraunfelder، FT (September-2009). "Diplopia and fluoroquinolones". Ophthalmology. ج. 116 ع. 9: 1814–7. DOI:10.1016/j.ophtha.2009.06.027. ISSN:0161-6420. PMID:19643481.
71. Anastasio، GD.؛ Menscer، D.؛ Little، JM. (July-1988). "Norfloxacin and seizures". Ann Intern Med. ج. 109 ع. 2: 169–70. PMID:3382111.
72. Jain، AP.؛ Diwan، SK.؛ Chandra، K. (October-1994). "Acute psychosis with Norfloxacin". J Assoc Physicians India. ج. 42 ع. 10: 844. PMID:7876067.
73. Kundu، AK. (September-2000). "Norfloxacin-induced hallucination--an unusual CNS toxicity of 4-fluoroquinolones". J Assoc Physicians India. ج. 48 ع. 9: 944. PMID:11198813.
74. Tordjman، R.؛ Benfiguig، K.؛ Eugène، C.؛ Mitry، E.؛ Merrer، J. (May-1995). "[Pseudomembranous colitis probably caused by Clostridium difficile: first case appeared during preventive treatment of infection of ascitic fluid with norfloxacin]". Gastroenterol Clin Biol. ج. 19 ع. 5: 545–6. PMID:7590012.
75. Ehrenpreis، ED.؛ Lievens، MW.؛ Craig، RM. (April-1990). "Clostridium difficile-associated diarrhea after norfloxacin". J Clin Gastroenterol. ج. 12 ع. 2: 188–9. DOI:10.1097/00004836-199004000-00015. PMID:2324482.
76. Loffeld، RJ.؛ Flendrig، JA. (January-1990). "[Pseudomembranous colitis under administration of norfloxacin]". Ned Tijdschr Geneeskd. ج. 134 ع. 2: 83. PMID:2296328.
77. https://web.archive.org/web/20170217022532/http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2001/19384S38ltr.pdf. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2017-02-17. {{استشهاد ويب}}: الوسيط |title= غير موجود أو فارغ (مساعدة)
78. Saint، F؛ Gueguen، G؛ Biserte، J؛ Fontaine، C؛ Mazeman، E (September-2000). "Rupture of the patellar ligament one month after treatment with fluoroquinolone". Revue de chirurgie orthopedique et reparatrice de l'appareil moteur. ج. 86 ع. 5: 495–7. ISSN:0035-1040. PMID:10970974.
79. Shelley، ED.؛ Shelley، WB. (July-1988). "The subcorneal pustular drug eruption: an example induced by norfloxacin". Cutis. ج. 42 ع. 1: 24–7. PMID:2974410.
80. Konishi، M.؛ Yamada، M.؛ Mashima، Y. (February-1998). "Corneal ulcer associated with deposits of norfloxacin". Am J Ophthalmol. ج. 125 ع. 2: 258–60. DOI:10.1016/S0002-9394(99)80104-4. PMID:9467459.
81. Castillo، A.؛ Benitez del Castillo، JM.؛ Toledano، N.؛ Diaz-Valle، D.؛ Sayagues، O.؛ Garcia-Sanchez، J. (July-1997). "Deposits of topical norfloxacin in the treatment of bacterial keratitis". Cornea. ج. 16 ع. 4: 420–3. PMID:9220239.
82. Gangopadhyay، N؛ Daniell، M؛ Weih، L؛ Taylor، HR (April-2000). "Fluoroquinolone and fortified antibiotics for treating bacterial corneal ulcers" (PDF). The British journal of ophthalmology. ج. 84 ع. 4: 378–84. DOI:10.1136/bjo.84.4.378. ISSN:0007-1161. PMC:1723447. PMID:10729294. مؤرشف من الأصل (PDF) في 12 مارس 2020.
83. Walter، K؛ Tyler، ME (August-2006). "Severe corneal toxicity after topical fluoroquinolone therapy: report of two cases". Cornea. ج. 25 ع. 7: 855–7. DOI:10.1097/01.ico.0000224642.43601.14. ISSN:0277-3740. PMID:17068466.
84. Parent، X.؛ Marchal، A.؛ Patillon، JC. (2005). "[Corneal precipitation of fluoroquinolones with magnesium]". Ann Biol Clin (Paris). ج. 63 ع. 1: 89–92. PMID:15689317.
85. "Public Citizen Warns of Cipro Dangers". USA: Consumer affairs. 30 أغسطس 2006. مؤرشف من الأصل في 2013-01-25. اطلع عليه بتاريخ 2009-09-07.
86. "FDA orders 'black box' label on some antibiotics". CNN. 8 يوليو 2008. مؤرشف من الأصل في 2017-11-07. اطلع عليه بتاريخ 2008-07-08.
87. Bailey RR, Natale R, Linton AL (October-1972). "Nalidixic acid arthralgia". Can Med Assoc J. ج. 107 ع. 7: 604 passim. PMC:1940945. PMID:4541768.
88. Bailey RR, Kirk JA, Peddie BA (July-1983). "Norfloxacin-induced rheumatic disease". N Z Med J. ج. 96 ع. 736: 590. PMID:6223241.
89. Szarfman A, Chen M, Blum MD (January-1995). "More on fluoroquinolone antibiotics and tendon rupture". N Engl J Med. ج. 332 ع. 3: 193. DOI:10.1056/NEJM199501193320319. PMID:7800023. {{استشهاد بدورية محكمة}}: |format= بحاجة لـ |url= (مساعدة)
90. "Petition to Require a Warning on All Fluoroquinolone Antibiotics (HRG Publication #1399)". Public Citizen. 1 أغسطس 1996. مؤرشف من الأصل في 2016-04-01. لهذا المسار في 27 ديسمبر 2008.
91. "Madigan, Public Citizen, petition FDA for "black box" warning regarding potential adverse effects of certain popular antibiotics" (Press release). Office of the Illinois Attorney General. 29 أغسطس 2006. مؤرشف من الأصل في 2020-04-08. اطلع عليه بتاريخ 2008-12-27. النص الكامل لل عريضة 2005 و استجابة إدارة الأغذية والأدوية المتاحة من مؤسسة البحوث الفلوروكوينولون سمية، وهي الدعوة المستهلكين في الولايات المتحدة المجموعة. "نسخة مؤرشفة". مؤرشف من الأصل في 2017-01-18. اطلع عليه بتاريخ 2010-09-11.
92. "Public Citizen Petitions the FDA to Include a Black Box Warning on Fluoroquinolone Antibiotics (HRG Publication #1781)". Public Citizen. 29 أغسطس 2006. مؤرشف من الأصل في 2016-04-01. اطلع عليه بتاريخ 2008-12-27.
93. "Public Citizen v. Food and Drug Administration (FDA) (Fluoroquinolone)". Public Citizen. 3 يناير 2008. مؤرشف من الأصل في 2016-08-12. اطلع عليه بتاريخ 2008-12-27.
94. Ravn، Karen (18 أغسطس 2008). "Behind the FDA's 'black box' warnings". لوس أنجلوس تايمز. مؤرشف من الأصل في 2017-07-04. اطلع عليه بتاريخ 2008-12-27. {{استشهاد بخبر}}: استعمال الخط المائل أو الغليظ غير مسموح: |ناشر= (مساعدة)
95. "FDA Requests Boxed Warnings on Fluoroquinolone Antimicrobial Drugs" (Press release). إدارة الغذاء والدواء. 8 يوليو 2008. مؤرشف من الأصل في 2020-04-08. اطلع عليه بتاريخ 2008-10-11. "نسخة مؤرشفة". مؤرشف من الأصل في 2009-05-12. اطلع عليه بتاريخ 2010-09-11.
96. FDA Requests Boxed Warnings on Fluoroquinolone Antimicrobial Drugs [وصلة مكسورة] نسخة محفوظة 22 أكتوبر 2016 على موقع واي باك مشين.
97. [206] ^التاريخ الكامل من كل دواء يمكن الحصول عليه من @ إدارة الأغذية والأدوية. دليل الأدوية المتاحة من إدارة الأغذية والأدوية في نظام MedWatch. نسخة محفوظة 12 ديسمبر 2011 على موقع واي باك مشين.
98. MacCarthy، Paul (22 أكتوبر 2008). "Important Change in the Avelox (moxifloxacin hydrochloride) and Cipro (ciprofloxacin) Complete Prescribing Information – Addition of Boxed Warning and Medication Guide Regarding Tendinitis and Tendon Rupture" (PDF). Bayer HealthCare Pharmaceuticals. مؤرشف من الأصل في 2016-03-04. اطلع عليه بتاريخ 2008-12-27.
99. US Food and Drug Administration (2008). "Fluoroquinolone Antimicrobial Drugs [ciprofloxacin (marketed as Cipro and generic ciprofloxacin), ciprofloxacin extended release (marketed as Cipro XR and Proquin XR), gemifloxacin (marketed as Factive), levofloxacin (marketed as Levaquin), moxifloxacin (marketed as Avelox), norfloxacin (marketed as Noroxin), and ofloxacin (marketed as Floxin and generic ofloxacin)]". USA. مؤرشف من الأصل في 2009-10-16. اطلع عليه بتاريخ 2009-09-05.
100. [216] ^ US Food and Drug Administration. "Drugs at FDA: FDA Approved Drug Products". USA: FDA. مؤرشف من الأصل في 2016-07-27. اطلع عليه بتاريخ 2009-09-05.نوروكسين كمصطلح البحث
101. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/pre96/019384_S024_نوروكسين.pdf نسخة محفوظة 2020-09-27 على موقع واي باك مشين.
102. [221] ^ (JPNARD) معلومات عن الآثار الضارة للأدوية، No.128، (أكتوبر 1994)
103. Kubo-Shimasaki، A.؛ Yoshimoto، K.؛ Tatsumi، E.؛ Yoneda، N.؛ Yamaguchi، N. (June-1992). "[Norfloxacin-induced infectious mononucleosis (IM)-like syndrome with Stevens-Johnson syndrome]". Rinsho Ketsueki. ج. 33 ع. 6: 823–8. PMID:1433924.
104. "Wayback Machine" (PDF). مؤرشف من الأصل (PDF) في 2017-02-11.
105. Brouwers JR، JR (July-1992). "Drug interactions with quinolone antibacterials". Drug Saf. ج. 7 ع. 4: 268–81. DOI:10.2165/00002018-199207040-00003. ISSN:0114-5916. PMID:1524699.
106. https://web.archive.org/web/20181101005849/https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/appletter/2006/019384s045LTR.pdf. مؤرشف من الأصل (PDF) في 2018-11-01. {{استشهاد ويب}}: الوسيط |title= غير موجود أو فارغ (مساعدة)
107. Janknegt R، R (November-1990). "Drug interactions with quinolones". J. Antimicrob. Chemother. 26 Suppl D: 7–29. ISSN:0305-7453. PMID:2286594.
108. Harder S, Fuhr U, Staib AH, Wolff T، S (November-1989). "Ciprofloxacin-caffeine: a drug interaction established using in vivo and in vitro investigations". Am. J. Med. ج. 87 ع. 5A: 89S–91S. DOI:10.1016/0002-9343(89)90031-4. ISSN:0002-9343. PMID:2589393. مؤرشف من الأصل (Free full text) في 1 نوفمبر 2018. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |الأول2= يفتقد |الأخير2= (مساعدة)، الوسيط |الأول3= يفتقد |الأخير3= (مساعدة)، والوسيط |الأول4= يفتقد |الأخير4= (مساعدة)
109. Domagala JM، JM (April-1994). "Structure-activity and structure-side-effect relationships for the quinolone antibacterials". J. Antimicrob. Chemother. ج. 33 ع. 4: 685–706. DOI:10.1093/jac/33.4.685. ISSN:0305-7453. PMID:8056688. مؤرشف من الأصل في 29 يونيو 2009.
110. van der Linden PD, Sturkenboom MC, Herings RM, Leufkens HM, Rowlands S, Stricker BH، PD (August-2003). "Increased risk of achilles tendon rupture with quinolone antibacterial use, especially in elderly patients taking oral corticosteroids". Arch. Intern. Med. ج. 163 ع. 15: 1801–7. DOI:10.1001/archinte.163.15.1801. ISSN:0003-9926. PMID:12912715. مؤرشف من الأصل في 13 فبراير 2012. {{استشهاد بدورية محكمة}}: الوسيط |الأول2= يفتقد |الأخير2= (مساعدة)، الوسيط |الأول3= يفتقد |الأخير3= (مساعدة)، الوسيط |الأول4= يفتقد |الأخير4= (مساعدة)، الوسيط |الأول5= يفتقد |الأخير5= (مساعدة)، والوسيط |الأول6= يفتقد |الأخير6= (مساعدة)

إخلاء مسؤولية طبية

تتضمَّن هذه المقالة معلوماتٍ طبَّيةٍ عامَّة، وهي ليست بالضرورة مكتوبةً بواسطة متخصِّصٍ وقد تحتاج إلى مراجعة. لا تقدِّم المقالة أي استشاراتٍ أو وصفات طبَّية، ولا تغني عن الاستعانة بطبيبٍ أو مختص. لا تتحمل ويكيبيديا و/أو المساهمون فيها مسؤولية أيّ تصرُّفٍ من القارئ أو عواقب استخدام المعلومات الواردة هنا. للمزيد طالع هذه الصفحة.