Mesić pernah menjabat sebagai anggota Parlemen Kroasia pada tahun 1960-an, kemudian absen dari politik hingga 1990 ketika ia menjadi anggota Uni Demokratik Kroasia (HDZ) dan belakangan menjabat sebagai Perdana Menteri Kroasia. Ia terpilih sebagai wakil Kroasia dalam Kepresidenan Federal Yugoslavia dan duduk pertama-tama sebagai Wakil Presiden dan pada 1991 menjabat sebagai Presiden terakhir dari Kepresidenan Federal Yugoslavia. Setelah itu, sejak 1992, ia menjabat sebagai Presiden Parlemen Kroasia.
Pada 1994, ia menigngalkan HDZ bersama sejumlah rekannya untuk membentuk sebuah partai baru, Demokrat Independen Kroasia (HND). Pada 1997 mayoritas anggota HND, termasuk Mesić, bergabung ke dalam Partai Rakyat Kroasia (HNS).
Stjepan Mesić, biasanya disingkat menjadi Stipe Mesić, dilahirkan di Orahovica, Slavonia. Ia lulus dari gimnasium di Požega dan dari Fakultas Hukum dari Universitas Zagreb. Ia memperoleh gelar doktor kehormatan dari Universitas Tuzla pada 2005.
Setelah menjadi pengacara, ia bekerja di Orahovica dan Našice. Ia menyelesaikan wajib militernya dan kemudian menjadi hakim di kota itu setelah lulus ujian sebagai hakim.
Mesić menikah dengan Milka Dudunić dan mereka mempunyai dua orang anak perempuan.
Ia pindah ke Zagreb untuk bekerja sebagai manajer perusahaan "Univerzal". Kedudukan sebagai manajer (ia menjadi Direktur Urusan Umum) berarti bahwa ia merupakan anggota Partai Komunis Yugoslavia.
Pada 1966, ia mencalonkan diri sebagai kandidat independen dalam pemilihan umum dewan munisipal, dan mengalahkan dua kandidat lainnya, yang pertama dari Partai Komunis dan yang kedua dari Uni Sosialis untuk Rakyat Pekerja. Pada 1967, ia menjadi wali kota Orahovica dan anggota Parlemen Kroasia.