Neomisin

Neomisin
Nama sistematis (IUPAC)
(2RS,3S,4S,5R)-5-Amino-2-(aminometil)-6-((2R,3S,4R,5S)-5-((1R,2R,5R,6R)-3,5-diamino-2-((2R,3S,4R,5S)-3-amino-6-(aminometil)-4,5-dihidroksitetrahidro-2H-piran-2-iloksi)-6-hidroksisikloheksiloksi)-4-hidroksi-2-(hidroksimetil)tetrahidrofuran-3-iloksi)tetrahidro-2H-piran-3,4-diol
Data klinis
Nama dagang Neo-rx
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a682274
Kat. kehamilan D(US)
Status hukum ℞-only (US)
Rute Topikal, oral
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas –
Ikatan protein N/A
Metabolisme N/A
Waktu paruh 2–3 jam
Pengenal
Nomor CAS 1404-04-2 YaY
Kode ATC A01AB08 A07AA01, B05CA09, D06AX04, J01GB05, R02AB01, S01AA03, S02AA07, S03AA01
PubChem CID 8378
Ligan IUPHAR 709
DrugBank DB00994
ChemSpider 8075 YaY
UNII I16QD7X297 YaY
KEGG D08260 YaY
ChEBI CHEBI:7508 YaY
ChEMBL CHEMBL449118 N
Data kimia
Rumus C23H46N6O13 
SMILES eMolecules & PubChem

  • InChI=1S/C23H46N6O13/c24-2-7-13(32)15(34)10(28)21(37-7)40-18-6(27)1-5(26)12(31)20(18)42-23-17(36)19(9(4-30)39-23)41-22-11(29)16(35)14(33)8(3-25)38-22/h5-23,30-36H,1-4,24-29H2/t5-,6+,7+,8?,9+,10+,11-,12+,13+,14-,15+,16-,17+,18-,19+,20-,21+,22-,23-/m0/s1 N
    Key:PGBHMTALBVVCIT-DPNHOFNISA-N N

Neomisin adalah antibiotik aminoglikosida yang menunjukkan aktivitas bakterisidal terhadap basil aerobik gram-negatif dan beberapa bakteri dalam kelas bacilli anaerobik yang belum timbul resistensi. Umumnya tidak efektif melawan bakteri dalam kelas bacilli gram-positif dan gram negatif anaerobik. Neomisin hadir dalam formulasi oral dan topikal termasuk krim, salep, dan tetes mata. Neomisin termasuk dalam golongan antibiotik aminoglikosida yang mengandung dua atau lebih gula amino yang dihubungkan oleh ikatan glikosidik.

Neomisin ditemukan pada tahun 1949 oleh ahli mikrobiologi Selman A. Waksman dan muridnya Hubert Lechevalier di Universitas Rutgers. Neomycin menerima persetujuan untuk penggunaan medis pada tahun 1952.[1] Universitas Rutgers diberikan paten untuk neomisin pada tahun 1957.[2]

Sejarah Penemuan

Neomisin ditemukan pada tahun 1949 oleh ahli mikrobiologi Selman A. Waksman dan muridnya Hubert Lechevalier di Universitas Rutgers. Obat ini diproduksi secara alami oleh bakteri Streptomyces fradiae.[3] Sintesis memerlukan kondisi nutrisi tertentu baik dalam kondisi aerobik stasioner atau terendam. Senyawa tersebut kemudian diisolasi dan dimurnikan dari bakteri.[4]

Kegunaan dalam Medis

Neomisin biasanya diaplikasikan sebagai sediaan topikal, seperti dalam obat kombinasi Neosporin (berisi neomisin/polimiksin B/basitrasin). Antibiotik ini juga dapat diberikan secara oral, yang biasanya dikombinasikan dengan antibiotik lain. Neomisin tidak diserap dari saluran pencernaan dan telah digunakan sebagai tindakan pencegahan ensefalopati hepatik dan hiperkolesterolemia. Dengan membunuh bakteri di saluran usus, neomisin menjaga kadar amonia tetap rendah dan mencegah ensefalopati hepatik, terutama sebelum bedah gastrointestinal.[butuh rujukan]

Waksman dan Lechevalier awalnya mencatat bahwa neomisin aktif melawan bakteri resisten streptomisin serta Mycobacterium tuberculosis, bakteri agen penyebab tuberkulosis.[5] Neomisin juga telah digunakan untuk mengobati pertumbuhan bakteri berlebih di usus kecil. Neomisin tidak diberikan melalui suntikan, karena sangat nefrotoksik (merusak fungsi ginjal) bahkan jika dibandingkan dengan aminoglikosida lainnya. Pengecualiannya adalah ketika neomisin dimasukkan dalam jumlah kecil sebagai pengawet pada beberapa vaksin, biasanya 25 μg per dosis.[6]

Spektrum

Mirip seperti aminoglikosida lainnya, neomisin memiliki aktivitas yang sangat baik melawan bakteri gram-negatif dan sebagian efektif melawan bakteri gram-positif. Obat ini relatif beracun bagi manusia, dengan reaksi alergi yang dicatat sebagai reaksi merugikan yang umum (lihat: hipersensitivitas).[7] Dokter terkadang menyarankan penggunaan salep antibiotik tanpa neomisin, seperti Polisporin.[8] Berikut ini merupakan data kerentanan konsentrasi hambat minimum (MIC) untuk beberapa bakteri gram negatif yang signifikan secara medis.[9]

Efek Samping

Pada tahun 2005–06, neomisin merupakan alergen kelima yang paling umum dalam hasil uji tempel (10,0%).[10] Ia juga dikenal sebagai antagonis asam gama-aminobutirat dan dapat menyebabkan sawan dan psikosis.[11] Seperti aminoglikosida lainnya, neomisin telah terbukti bersifat ototoksik, menyebabkan tinitus, gangguan pendengaran, dan masalah sistem vestibular pada sejumlah kecil pasien. Neomisin mempengaruhi koklea, yang terletak di telinga bagian dalam.[12] Gangguan pendengaran disebabkan oleh kematian sel rambut telinga, yang terjadi sebagai respons terhadap pengobatan dengan neomisin.[13] Pasien dengan tinitus atau gangguan pendengaran sensorineural disarankan untuk berbicara dengan praktisi kesehatan tentang risiko dan efek samping sebelum mengonsumsi obat ini.[butuh rujukan]

Biologi Molekuler

Aktivitas

Aktivitas antibakteri neomisin berasal dari pengikatannya pada subunit 30S ribosom prokariotik, yang menghambat translasi mRNA prokariotik.[14]

Neomisin juga menunjukkan afinitas pengikatan yang tinggi terhadap fosfatidilinositol 4,5-bifosfat (PIP2), komponen fosfolipid membran sel.[15]

Resistensi

Resistensi neomisin disebabkan oleh salah satu dari dua gen kanamisin kinase.[16] Gen yang memberikan resistensi terhadap neomisin biasanya disertakan dalam plasmid DNA yang digunakan untuk membentuk garis sel manusia stabil yang mengekspresikan protein hasil kloning dalam kultur. Banyak plasmid ekspresi protein yang tersedia secara komersial mengandung gen neo-resistensi sebagai penanda yang dapat dipilih. Saat ini, penelitian sedang dilakukan untuk memahami apakah turunan neomisin memiliki efek antibiotik yang sama namun tetap efektif melawan bakteri yang resisten terhadap neomisin.[17]

Jalur Biosintetik

Neomisin pertama kali diisolasi dari Streptomyces fradiae dan Streptomyces albogriseus pada tahun 1949 (NBRC 12773).[18] Neomisin adalah campuran neomisin B (framisetin); dan epimer neomisin C-nya, komponen terakhir menyumbang sekitar 5–15% dari campuran. Ini adalah senyawa dasar yang paling aktif dengan reaksi alkali. Ia juga termostabil dan larut dalam air (sementara tidak larut dalam pelarut organik).[5] Neomisin memiliki aktivitas yang baik terhadap bakteri gram-positif dan gram-negatif, namun bersifat ototoksik. Oleh karena itu, penggunaannya dibatasi pada pengobatan oral untuk infeksi usus.[19]

Neomisin B terdiri dari empat gugus terkait: D-neosamina, 2-deoksistreptamina (2-DOS), D-ribosa, dan L-neosamina.[butuh rujukan]

Neomisin A, juga disebut neamina, mengandung D-neosamina dan 2-deoksistreptamina. Enam gen bertanggung jawab atas biosintesis neamina: gen DOIS (btrC, neo7); L-glutamin: gen DOI aminotransferase (btrS, neo6); gen glikosiltransferase yang diduga (btrM, neo8); gen yang diduga aminotransferase (mirip dengan glutamat-1-semialdehida 2,1-aminomutase) (btrB, neo18); gen alkohol dehidrogenase yang diduga (btrE, neo5); dan gen putatif dehidrogenase lainnya (mirip dengan korin dehidrogenase dan flavoprotein terkait) (btrQ, neo11).[20] Deasetilase yang bertindak untuk menghilangkan gugus asetil pada gugus N-asetilglukosamin zat antara aminoglikosida (Neo16) masih harus diklarifikasi (urutan mirip dengan BtrD).[21]

Berikutnya adalah perlekatan D-ribosa melalui ribosilasi neamina, menggunakan 5-fosforibosil-1-difosfat (PRPP) sebagai donor ribosil (BtrL, BtrP);[22] glikosiltransferase (potensi homolog RibF, LivF, Parf) gen (Neo15).[23]

Neosamin B (L-neosamina B) kemungkinan besar dibiosintesis dengan cara yang sama seperti neosamin C (D-niosamina) dalam biosintesis neamina, tetapi dengan langkah epimerisasi tambahan yang diperlukan untuk memperhitungkan keberadaan neosamin B epimerik dalam neomisin B.[24]

Neomisin B

Neomisin B dan C adalah molekul 23 karbon dengan struktur empat cincin. Tiga cincin beranggota enam, dan satu cincin beranggota lima.[25] Neomisin B dan C merupakan stereoisomer satu sama lain dan hanya berbeda pada satu stereosenter, yang satu memberikan konformasi R dan yang lainnya memberikan konformasi S.[26] Neomycin C dapat menjalani sintesis enzimatik dari ribostamycin.[27]

Komposisi

Neomisin tingkat standar terdiri dari beberapa senyawa terkait termasuk neomisin A (neamina), neomisin B (framisetin), neomisin C, dan beberapa senyawa kecil yang ditemukan dalam jumlah yang jauh lebih rendah. Neomisin B adalah komponen paling aktif dalam neomisin, diikuti oleh neomisin C dan neomisin A. Neomisin A adalah produk degradasi tidak aktif dari isomer C dan B.[28] Jumlah komponen-komponen ini dalam neomisin bervariasi dari satu lot ke lot lainnya tergantung pada produsen dan proses produksinya.[29]

Pengikatan DNA

Aminoglikosida seperti neomisin dikenal karena kemampuannya mengikat RNA dupleks dengan afinitas tinggi.[30] Konstanta hubungan neomisin dengan RNA situs A berada pada kisaran 109 M−1.[31] Namun lebih dari 50 tahun setelah penemuannya, sifat pengikatan DNA masih belum diketahui. Neomisin telah terbukti menginduksi stabilisasi termal DNA tripleks, namun memiliki sedikit atau hampir tidak berpengaruh pada stabilisasi dupleks B-DNA.[32] Neomisin juga terbukti mengikat struktur yang mengadopsi struktur bentuk A, salah satunya adalah DNA tripleks. Neomisin juga mencakup pembentukan tripleks hibrid DNA:RNA.[33]

Referensi

  1. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery (dalam bahasa Inggris). John Wiley & Sons. hlm. 507. ISBN 9783527607495. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2020-08-01. Diakses tanggal 2020-05-25. 
  2. ^ US 2799620, Waksman SA, Lechevalier HA, "Neomycin and process of preparation", dikeluarkan tanggal 18 July 1957, diberikan kepada Rutgers Research and Educational Foundation. 
  3. ^ "The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1952". Nobel Foundation. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2018-06-19. Diakses tanggal 2008-10-29. 
  4. ^ "Neomycin". Pharmaceutical Manufacturing Encyclopedia. 3 (edisi ke-3rd). 2007. hlm. 2415–2416. 
  5. ^ a b Waksman SA, Lechevalier HA (March 1949). "Neomycin, a New Antibiotic Active against Streptomycin-Resistant Bacteria, including Tuberculosis Organisms". Science. New York, N.Y. 109 (2830): 305–7. Bibcode:1949Sci...109..305W. doi:10.1126/science.109.2830.305. PMID 17782716. 
  6. ^ Heidary N, Cohen DE (September 2005). "Hypersensitivity reactions to vaccine components". Dermatitis. 16 (3): 115–20. doi:10.1097/01206501-200509000-00004. PMID 16242081. 
  7. ^ Templat:DermNet
  8. ^ "Your Medicine Cabinet". DERMAdoctor.com, Inc. Diarsipkan dari versi asli tanggal 2009-07-09. Diakses tanggal 2008-10-19. 
  9. ^ "Neomycin sulfate, EP Susceptibility and Minimum Inhibitory Concentration (MIC) Data" (PDF). TOKU-E. Diarsipkan dari versi asli (PDF) tanggal 2015-12-22. Diakses tanggal 2014-03-31. 
  10. ^ Zug KA, Warshaw EM, Fowler JF, Maibach HI, Belsito DL, Pratt MD, et al. (2009). "Patch-test results of the North American Contact Dermatitis Group 2005-2006". Dermatitis. 20 (3): 149–60. doi:10.2310/6620.2009.08097. PMID 19470301. 
  11. ^ Lee C, de Silva AJ (March 1979). "Interaction of neuromuscular blocking effects of neomycin and polymyxin B". Anesthesiology. 50 (3): 218–20. doi:10.1097/00000542-197903000-00010. PMID 219730. 
  12. ^ Langman, A. Neomycin ototoxicity. Otolaryngology Head and Neck Surgery 1994, 110, 441-444.
  13. ^ Langman, A. Neomycin ototoxicity. Otolaryngology Head and Neck Surgery 1994, 110, 441-444.
  14. ^ Mehta R, Champney WS (September 2003). "Neomycin and paromomycin inhibit 30S ribosomal subunit assembly in Staphylococcus aureus". Current Microbiology. 47 (3): 237–43. doi:10.1007/s00284-002-3945-9. PMID 14570276. 
  15. ^ Gabev E, Kasianowicz J, Abbott T, McLaughlin S (February 1989). "Binding of neomycin to phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2)". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembranes. 979 (1): 105–12. doi:10.1016/0005-2736(89)90529-4. PMID 2537103. 
  16. ^ "G418/neomycin-cross resistance?". Diarsipkan dari versi asli tanggal 2009-06-25. Diakses tanggal 2008-10-19. 
  17. ^ Bera, S.; Zhanel, G.; Schweizer, F. Design, Synthesis, and Antibacterial Activities of Neomycin−Lipid Conjugates: Polycationic Lipids with Potent Gram-Positive Activity | Journal of Medicinal Chemistry. Journal of Medicinal Chemistry 2003, 51, 6160-6164.
  18. ^ Waksman SA, Lechevalier HA, Harris DA (September 1949). "Neomycin—Production and Antibiotic Properties 123". The Journal of Clinical Investigation. 28 (5 Pt 1): 934–9. doi:10.1172/JCI102182. PMC 438928 alt=Dapat diakses gratis. PMID 16695766. 
  19. ^ Dewick M (March 2009). Medicinal natural products: a biosynthetic approach (edisi ke-3rd). The Atrium, Southern Gate, Chichester, West Sussex, United Kingdom: John Wiley and Sons Ltd. hlm. 508, 510, 511. ISBN 978-0-470-74168-9. 
  20. ^ Kudo F, Yamamoto Y, Yokoyama K, Eguchi T, Kakinuma K (December 2005). "Biosynthesis of 2-deoxystreptamine by three crucial enzymes in Streptomyces fradiae NBRC 12773". The Journal of Antibiotics. 58 (12): 766–74. doi:10.1038/ja.2005.104 alt=Dapat diakses gratis. PMID 16506694. 
  21. ^ Park JW, Park SR, Nepal KK, Han AR, Ban YH, Yoo YJ, et al. (October 2011). "Discovery of parallel pathways of kanamycin biosynthesis allows antibiotic manipulation". Nature Chemical Biology. 7 (11): 843–52. doi:10.1038/nchembio.671. PMID 21983602. 
  22. ^ Kudo F, Fujii T, Kinoshita S, Eguchi T (July 2007). "Unique O-ribosylation in the biosynthesis of butirosin". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 15 (13): 4360–8. doi:10.1016/j.bmc.2007.04.040. PMID 17482823. 
  23. ^ Fan Q, Huang F, Leadlay PF, Spencer JB (September 2008). "The neomycin biosynthetic gene cluster of Streptomyces fradiae NCIMB 8233: genetic and biochemical evidence for the roles of two glycosyltransferases and a deacetylase". Organic & Biomolecular Chemistry. 6 (18): 3306–14. doi:10.1039/B808734B. PMID 18802637. 
  24. ^ Llewellyn NM, Spencer JB (December 2006). "Biosynthesis of 2-deoxystreptamine-containing aminoglycoside antibiotics". Natural Product Reports. 23 (6): 864–74. doi:10.1039/B604709M. PMID 17119636. 
  25. ^ National Center for Biotechnology Information Neomycin. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/8378 (accessed Nov 5, 2023).
  26. ^ National Center for Biotechnology Information Neomycin. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/8378 (accessed Nov 5, 2023).
  27. ^ Kudo F, Kawashima T, Yokoyama K, Eguchi T (November 2009). "Enzymatic preparation of neomycin C from ribostamycin". The Journal of Antibiotics. 62 (11): 643–6. doi:10.1038/ja.2009.88 alt=Dapat diakses gratis. PMID 19713992. 
  28. ^ Cammack R, Attwood TK, Campbell PN, Parish JH, Smith AD, Stirling JL, Vella F (2006). "neomycin". Oxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology (edisi ke-2nd). Oxford University Press. hlm. 453. 
  29. ^ Tsuji K, Robertson JH, Baas R, McInnis DJ (September 1969). "Comparative study of responses to neomycins B and C by microbiological and gas-liquid chromatographic assay methods". Applied Microbiology. 18 (3): 396–8. doi:10.1128/AEM.18.3.396-398.1969. PMC 377991 alt=Dapat diakses gratis. PMID 4907002. 
  30. ^ Jin Y, Watkins D, Degtyareva NN, Green KD, Spano MN, Garneau-Tsodikova S, Arya DP (January 2016). "Arginine-linked neomycin B dimers: synthesis, rRNA binding, and resistance enzyme activity". MedChemComm. 7 (1): 164–169. doi:10.1039/C5MD00427F. PMC 4722958 alt=Dapat diakses gratis. PMID 26811742. 
  31. ^ Kaul M, Pilch DS (June 2002). "Thermodynamics of aminoglycoside-rRNA recognition: the binding of neomycin-class aminoglycosides to the A site of 16S rRNA". Biochemistry. 41 (24): 7695–706. doi:10.1021/bi020130f. PMID 12056901. 
  32. ^ Arya DP, Coffee RL (September 2000). "DNA triple helix stabilization by aminoglycoside antibiotics". Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 10 (17): 1897–9. doi:10.1016/S0960-894X(00)00372-3. PMID 10987412. 
  33. ^ Arya DP, Coffee RL, Charles I (November 2001). "Neomycin-induced hybrid triplex formation". Journal of the American Chemical Society. 123 (44): 11093–4. doi:10.1021/ja016481j. PMID 11686727.