Năm 1964, ông hợp tác cùng Nghệ sĩ nhân dân Trần Vũ để thực hiện bộ phim Làng nổi. Cả hai đồng thời là biên kịch và đạo diễn cho bộ phim.[5]Làng nổi chính thức công chiếu tại Việt Nam vào năm 1965 và sau đó được xuất hiện tại rạp Liên Xô với tên "Добрый дракон". Năm 1966, ông chuyển thể bộ phim Nổi gió từ vở kịch cùng tên của tác giả Đào Hồng Cẩm. Đây là bộ phim đầu tiên của điện ảnh cách mạng Việt Nam làm về Chiến tranh Việt Nam với bối cảnh miền Nam và đã đem về cho ông giải Bông sen vàng đầu tiên tại Liên hoan phim Việt Nam năm 1970.[6][7] Tuy nhiên, bộ phim đã từng thay vai nam chính khi đã quay được hơn 400 mét phim vì đạo diễn Huy Thành cảm thấy không hài lòng. Cuối cùng, vai này được giao cho Nghệ sĩ nhân dân Thế Anh và trở thành tác phẩm quan trọng trong sự nghiệp của ông.[8][9][10]
Năm 1970, bộ phim đầu tiên Huy Thành đạo diễn độc lập ra mắt với tên Mùa than. Bộ phim do chính ông viết kịch bản về cuộc sống ở những mỏ than nguy hiểm trong thời chiến tranh. Ông bắt đầu viết kịch bản từ năm 1966 và hoàn thành nó trong trại sáng tác truyện phim năm 1968 của Xưởng Phim truyện Việt Nam.[11] Năm 1975, ông tiếp tục thực hiện bộ phim Vùng trời với sự hỗ trợ lớn từ Quân chủng Phòng không – Không quân, nhiều cảnh phim ấn tượng được thực hiện bằng cách gắn máy quay lên máy bay. Năm 1977, ông chuyển công tác vào miền Nam, bắt đầu làm việc tại Xưởng phim Tổng hợp Thành phố Hồ Chí Minh. Từ đây, sự nghiệp điện ảnh của ông ghi lại dấu ấn rõ nét với hàng loạt bộ phim như Về nơi gió cát, Xa và gần, Phía sau cuộc chiến.[12]
Từ những năm 2000, ông tập trung vào nhiều công việc khác liên quan đến điện ảnh hơn là trực tiếp đạo diễn một bộ phim. Số ít trong đó là Người học trò đất Gia Định xưa từng được công chiếu tại Liên hoan phim toàn quốc lần thứ 14 năm 2004.[13] Tuy nhiên, bộ phim từng bị lùi ngày quay trong thời gian khá dài vì đoàn làm phim gặp tai nạn khiến diễn viên Công Ninh bị thương ở mặt, hai nhân viên bị chấn thương nặng, máy móc thiết bị vỡ nát.[14] Bộ phim có kinh phí lên đến 1,2 tỷ đồng này vốn được đầu tư để kỷ niệm 300 năm Sài Gòn nhưng lại bị "xếp kho" một thời gian khá dài vì không có đầu ra.[15][16]
Vợ ông là bà Bích Vân, họ có hai cô con gái là Sao Kim và Sao Mai.[99] Vì ảnh hưởng của cha mà Sao Mai đã bắt đầu đóng phim từ khi còn nhỏ, bộ phim đầu tiên của cô chính là Về nơi gió cát do Huy Thành đạo diễn.[100][31]