Bruce Banner (Edward Norton) bekerja sama dengan Jenderal Thaddeus "Thunderbolt" Ross (William Hurt) dalam sebuah penelitian di Universitas Culver, Virginia. Jenderal Ross berharap bahwa melalui eksperimen ini, dapat menemukan cara agar manusia bisa kebal dari paparan radiasi sinar gama. Eksperimen tersebut merupakan bagian dari program "prajurit super" era Perang Dunia II. Sayangnya, teori Jenderal Ross salah besar. Ketika Bruce menjadi uji coba bersama temannya Dr Elizabeth "Betty" Ross putrinya Jenderal Ross, paparan radiasi gamma tersebut menyebabkan Bruce berubah menjadi Hulk. Setiap kali marah dan detak jantungnya mencapai 200 kali/menit, Bruce akan berubah menjadi monster hijau Hulk yang tidak bisa mengontrol aksi dan emosinya sendiri. Bruce pun menghancurkan lab, membunuh sejumlah orang, dan melukai Betty dan Jenderal Ross. Ketika Ross dirawat di rumah sakit, Bruce yang menjenguk nya diberi peringatan sama Jenderal Ross. Bruce pun menjadi buronon yang diburu oleh Jenderal Ross dan Militer Amerika dengan tujuan ingin mempersenjatai Hulk.
5 tahun kemudian di Rocinha Rio de JaneiroBrasil, Bruce tinggal disana sambil mencari obat untuk kondirinya. Disana dia berlatih karate dan yoga agar bisa mengendalikan kemarahannya agar tidak mudah berubah menjadi Hulk. Bruce juga bekerja di pabrik Minuman, dia juga mendapat saingan dari tiga teman kerjanya. Ketika lagi memperbaikit tombol mesin, secara tidak sengaja jari Bruce terluka hingga darahnya jatuh ke area botol. Bruce segera kebawah dan meminta petugas mematikan mesin. Dia segera membersihkan rak yang ada darahnya, dan mesin kembali dihidupkan. Tanpa dia sadari, darahnya juga jatuh ke dalam botol, tercampur sama minuman tersebut, dan minuman itu dikirim ke Amerika Serikat. Selesai bekerja, salah satu temannya berhasil menemukan bunga yang selama ini dia cari. Dengan segera Bruce kembali ke rumah dan menhubungi teman rahasianya yaitu "Tuan Blue" yang dengan bersedia membantu Bruce. Bruce pun memakai nama "Tuan Green" saat berhubungan dengan Tuan Blue agar tidak diketahui ole siapapun. Tuan Blue yang meminta Bruce mencari bungan tersebut, meminta Bruce membuat obat dari bunga itu. Bruce segera membuat ramuan obat dari bunga itu. Setelah ramuannya jadi, Bruce melakukan uji coba dengan tetesan darahnya yang digabung dengan ramuan itu. Ketiika melihat lewat mikroskop, awalnya sel darahnya yang semula berwarna hijau berubah jadi merah, tapi tak lama kemudian sel darahnya kembali jadi hijau. Bruce memberitahu Tuan Blue bahwa obatnya tidak berhasil. Tuan Blue meminta Bruce mengirimkan sampel darahnya ke Tuan Blue agar bisa dia teliti. Akhirnya Bruce mengirimkan sampel darahnya ke Tuan Blue.
Sementara itu di Virginia, Ibu Jenderal memberitahu Jenderal Ross bahwa seorang pria tua di Milwaukee mengalami sakit gamma setelah meminum minuman yang tercampur sama darahnya Bruce. Setelah dilacak, botol tersebut berasal dari Brasil. Jenderal Ross yang mendengarnya akhirnya tahu dimana lokasinya Bruce. Jenderal Ross dan pasukan khususnya yang dipimpin oleh Emil Blonsky segera terbang ke Brasil.
Malam harinya Bruce kembali mendapat pesan dari Tuan Blue lewat laptopnya. Tuan Blue bisa menyembuhkan Bruce, tapi dia butuh lebih banyak datanya. Bruce tidak memiliki datanya. Tanpa itu Tuan Blue tidak bisa membantunya. Bruce terlihat sedih sambil melihat fotonya Betty. Disisi lain, Jenderal Ross dan pasukannya telah tiba di Brasil. Secara diam-diam Blonsky dan pasukannya memasuki rumahnya Bruce. Ketika mereka masuk, Bruce sudah tidak ada disana. Rupanya Bruce yang mengetahui mereka datang, berhasil turun ke lantai bawah. Di daerah bawah, Blonsky dan pasukannya yang melihat Bruce segera mengejarnya. Begitu juga Jenderal Ross dan pasukannya yang ada di dalam mobil juga ikut bergerak. Bruce terus berlari sambil mengendalikan nafas dan amarahnya agar alat pengukur kemarah di lengannya tidak sampai 200 kali/menit. Bruce terus berlari hingga tak sengaja menabrak empat teman kerjanya. Dia kembali berlari hingga sampai bersembunyi di pabrik tempat dia bekerja. Ketika dia bersembunyi, dia bertemu dengan empat temannya dan mereka lansung menahannya. Blonsky dan pasukannya yang tahu Bruce ada disana, segera menuju kesana secara diam-diam. Keempat temannya berhasil menghajar Bruce, hingga kemarahan Bruce mencapai 200. Bruce pun kemudian berubah menjadi Hulk. Dia pun melukai temannya. Blonsky dan pasukannya yang melihatnya berusaha menyerang Hulk, tapi peluru dari mereka tidak mempan. Hulk menyerang mereka hingga merusak area pabrik. Setelah menyerang Blonsky dan pasukannya, Hulk pergi dari pabrik itu.
Selesai penyerangan, Blonsky dan pasukannya mengemui Jenderal Ross di rumahnya Bruce. Dia juga mendapatkan tas yang tadi dibawa Bruce. Tas itu berisi laptopnya dan juga fotonya Betty. Blonsky merasa Hulk itu yang melindungi Bruce hingga dia bisa kabur. Jenderal Ross memberitahu bahwa Hulk itu sebenarnya adalah Bruce. Dia berubah jadi Hulk saat dirinya marah. Tanpa banyak penjelasan lagi, Jenderal Ross meminta pasukannya kembali ke pesawat dan mereka kembali ke Amerika.
Keesokan harinya di dekat air terjun, Bruce telah kembali ke bentuk tubuh semula. Dengan bantuan dari pengemudi truk, Bruce bisa kembali ke desa setempat. Bruce akhirnya tiba di salah satu desa di daerah Meksiko. Setelah membeli pakaian, Bruce segera berjalan menuju Amerika. Sementara itu di Virginia, Blonsky menanyakan soal zat gamma itu ke Jenderal Ross, yang akan dijadikan sebagai senjata militer. Blonsky tertarik dengan zat tersebut. Jenderal Ross bilang kalau zat gamma itu sudah lama hilang, dan salah satunya ada di tubuhnya Bruce. Tapi dia tahu dimana salah satu zat yang mirip dengan zat gamma tersebut. Blonsky yang mendengarnya tertarik.
Di lain hari tepatnya di Universitas Culver Virginia, Bruce akhirnya tiba disana dan segera mencari Dr. Betty Ross. Tetapi dia tidak dapat menemukannya karena setiap pintu kampus diamankan oleh satpam. Malam harinya, Bruce ke tempat teman lamanya Stan si penjual pizza. Dia ingin meminta bantuan Stan agar bisa masuk ke dalam kampus. Stan bersedia memberi pekerjaan sementara dan juga kamar tidur di restorannya untuk Bruce. Besok harinya, Bruce yang menyamar jadi pengantar pizza berhasil masuk ke dalam kampus setelah memberi pizza ke satpam. Di lab komputer kampus, Bruce mulai mencari data gamma lewat akun milik Betty. Sayangnya semua data tentang gamma dan miliknya tidak ada. Dia kembali memberitahu Tuan Blue bahwa semua datanya hilang.
