Protein urin mayor

Struktur tersier dari protein urin mayor mencit. Protein tersebut memiliki delapan lembar beta (kuning) yang tersusun dalam laras beta yang terbuka di salah satu ujungnya, dengan heliks alfa (merah) pada ujung amino dan karboksil. Struktur diperoleh dari entri Protein Data Bank.

Protein urin mayor (Mup), juga dikenal sebagai α2u-globulin, adalah subfamili protein yang ditemukan berlimpah dalam urin dan sekresi lain dari banyak hewan. Protein urin mayor (Mup) menyediakan sejumlah kecil informasi pengidentifikasi tentang hewan donor, ketika dideteksi oleh organ vomeronasal dari hewan penerima. Mup merupakan anggota keluarga protein yang lebih besar yaitu lipocalin. Mup disandi oleh sekelompok gen, yang terletak berdekatan satu sama lain pada satu hamparan DNA, yang jumlahnya sangat bervariasi antar spesies: misal terdapat 21 gen fungsional pada mencit, dan tidak ada pada manusia. Protein Mup membentuk karakteristik seperti sarung tangan yang khas, meliputi kantong pengikat ligan yang menampung bahan kimia organik kecil tertentu.

Protein urin mayor pertama kali dilaporkan pada hewan pengerat pada 1932, selama penelitian oleh Thomas Addis tentang Mup yang menjadi penyebab proteinuria. Mup merupakan alergen yang kuat dan sebagian besar bertanggung jawab atas sejumlah alergi hewan, termasuk kucing, kuda, dan hewan pengerat. Fungsi Mup pada hewan tidak diketahui, tetapi mungkin terlibat dalam pengaturan pengeluaran energi. Namun, protein memainkan beberapa peran dalam komunikasi kimia antara hewan, yaitu sebagai pengangkut feromon dan stabilisator pada hewan pengerat dan babi. Mup juga dapat beraksi sebagai feromon itu sendiri. Mup dapat meningkatkan agresi pada mencit jantan, dan satu protein Mup spesifik yang ditemukan dalam urin mencit jantan, secara seksual menarik bagi mencit betina. Mup juga dapat berfungsi sebagai sinyal di antara spesies yang berbeda: mencit menunjukkan respons ketakutan naluriah saat mendeteksi Mup yang berasal dari pemangsa seperti kucing dan tikus.

Penemuan

Manusia dalam kondisi sehat mengeluarkan urin yang bebas protein, tetapi pada sebagian orang, urinnya memiliki kandungan protein. Oleh karena itu, sejak 1827 para dokter dan ilmuwan telah tertarik pada proteinuria (kelebihan protein dalam urin) sebagai indikator penyakit ginjal.[1] Untuk lebih memahami etiologi proteinuria, beberapa ilmuwan mencoba mempelajarinya menggunakan hewan laboratorium.[2] Antara 1932 dan 1933, sejumlah ilmuwan termasuk Thomas Addis, secara terpisah melaporkan temuan mengejutkan bahwa beberapa hewan pengerat sehat memiliki protein dalam urinnya.[3][4] Namun, baru pada tahun 1960-an, protein urin mayor mencit dan tikus pertama kali dijelaskan secara rinci. Ditemukan bahwa protein terutama dibuat di hati organisme jantan dan disekresikan melalui ginjal ke dalam urin dalam jumlah besar (miligram per hari).[5]

Sejak ditemukan, protein diketahui diekspresikan secara berbeda di kelenjar lain. Protein diekspresikan pada kelenjar lakrimal, parotis, submaksillar, sublingual, preputial, dan kelenjar susu.[6][7] Pada beberapa spesies, seperti kucing dan babi, Mup tampaknya tidak diekspresikan dalam urin sama sekali dan terutama ditemukan dalam air liur.[8][9] Kadang-kadang, istilah Mup urin (uMup) digunakan untuk membedakan Mup yang diekspresikan dalam urin dari Mup yang ada di jaringan lain.

Gen mup

Antara 1979 dan 1981, diperkirakan bahwa Mup disandi oleh keluarga gen antara 15 dan 35 gen dan pseudogen pada mencit, dan oleh sekitar 20 gen pada tikus.[10] Pada 2008, jumlah yang lebih tepat dari gen Mup dalam berbagai spesies ditentukan dengan menganalisis urutan DNA dari seluruh genom.[11]

Pengerat

Genom mencit memiliki setidaknya 21 gen Mup yang berbeda (dengan rangka baca terbuka) dan 21 pseudogen Mup (dengan kerangka pembacaan yang terganggu oleh mutasi nonsens atau duplikasi gen yang tidak lengkap). Gen Mup berkumpul bersama, tersusun berdampingan sebesar 1,92 megabasa DNA pada kromosom 4. Sejumlah 21 gen fungsional telah dibagi menjadi dua sub-kelas berdasarkan kesamaan posisi dan urutan: 6 Mup Kelas A perifer dan 15 Mup Kelas B pusat.[11][12] Gugus gen Mup Kelas B pusat terbentuk melalui sejumlah duplikasi berurutan dari salah satu Mup Kelas A. Karena semua gen Kelas B hampir identik satu sama lain, para peneliti telah menyimpulkan bahwa duplikasi ini terjadi baru-baru ini dalam evolusi mencit. Struktur berulang dari gen Mup pusat ini menunjukkan gen cenderung tidak stabil dan jumlahnya dapat bervariasi di antara mencit normal.[12] Mup Kelas A lebih berbeda satu sama lain dan karena itu cenderung lebih stabil.[11] Kesamaan antara gen membuat wilayah tersebut sulit untuk dipelajari menggunakan teknologi pengurutan DNA saat ini. Akibatnya, kluster gen Mup merupakan salah satu dari sedikit bagian dari pengurutan keseluruhan genom mencit yang belum lengkap, dan gen lebih lanjut mungkin tetap belum ditemukan.[11][12]

Urin tikus juga mengandung protein urin homolog; meskipun protein-protein ini awalnya diberi nama yang berbeda, α2u- globulin, sejak itu protein dikenal sebagai Mup tikus.[13] Tikus memiliki 9 gen Mup yang berbeda dan 13 pseudogen selanjutnya berkumpul bersama pada 1,1 megabasa DNA pada kromosom 5. Seperti pada mencit, klaster dibentuk oleh banyak duplikasi. Namun, ini terjadi secara independen dari duplikasi pada mencit, yang berarti bahwa kedua spesies hewan pengerat memperluas keluarga gen Mup secara terpisah, tetapi secara paralel.[11]

Non-pengerat

Sebagian besar mamalia lain termasuk babi, sapi, kucing, anjing, bushbaby, kera, simpanse, dan orangutan, memiliki satu gen Mup. Beberapa spesies memiliki jumlah yang lebih banyak, seperti kuda memiliki tiga gen Mup, dan lemur mencit abu-abu memiliki setidaknya dua. Serangga, ikan, amfibi, burung, dan marsupial tampaknya telah mengganggu sinteni pada posisi kromosom dari kluster gen Mup, menunjukkan bahwa keluarga gen tersebut mungkin spesifik untuk mamalia berplasenta.[11] Manusia adalah satu-satunya mamalia berplasenta yang ditemukan tidak memiliki gen Mup yang aktif; sebagai gantinya, manusia memiliki pseudogen Mup tunggal yang mengandung mutasi yang menyebabkan penjalinan RNA, membuatnya tidak berfungsi.[11]

Fungsi

Transportasi membran

Mup (berat molekul rendah, ~19 kDa) merupakan anggota dari keluarga besar lipocalin.[14] Lipocalin memiliki struktur dengan ciri delapan lembar beta yang diatur dalam laras beta anti-paralel terbuka di satu sisi, dan terdapat alfa heliks pada kedua ujungnya.[14] Akibatnya, angota-anggota lipocalin memiliki bentukan sarung tangan yang khas, meliputi kantong seperti cangkir yang mengikat bahan kimia organik kecil dengan afinitas tinggi.[15] Beberapa senyawa diketahui berperan sebagai ligan untuk Mup mencit, seperti 2-sec-butil-4,5-dihidrotiazol (disingkat SBT atau DHT), 6-hidroksi-6-metil-3-heptanon (HMH), dan 2,3 dihidro-ekso-brevicomin (DHB).[16][17][18] Senyawa-senyawa tersebut merupakan bahan kimia spesifik urin yang telah terbukti beraksi sebagai feromon —sinyal molekuler yang dikeluarkan oleh satu individu yang memicu naluri pada anggota lain dari spesies yang sama.[16][19] Mup mencit juga telah terbukti berfungsi sebagai penstabil feromon yang memberikan mekanisme pelepasan lambat yang memperluas potensi feromon mudah menguap dalam tanda aroma urin jantan.[20] Mengingat keragaman Mup pada hewan pengerat, awalnya dianggap bahwa tiap Mup memiliki kantong pengikat (situs variabel) yang berbeda, sehingga mengikat feromon yang berbeda. Namun, studi terperinci menemukan bahwa sebagian besar situs variabel terletak di permukaan protein memiliki sedikit efek pada pengikatan ligan.[21]

Mup tikus berikatan dengan senyawa kimia kecil yang berbeda. Ligan yang paling umum yaitu 1-klorodekana, sedangkan ligan kurang umum yaitu 2-metil-N- fenil-2-propenamida, heksadekana, dan 2,6,11-trimetil dekana, dan farnesol.[22][23] Mup tikus juga berikatan dengan limonen-1,2-epoksida, mengakibatkan penyakit ginjal pada inang, yakni nefropati droplet hialin, yang kemudian berkembang menjadi kanker.[24] Pada spesies lain tidak terdapat kelainan ini karena Mup tidak mengikat bahan kimia tertentu. Oleh karena itu, ketika mencit transgenik direkayasa untuk mengekspresikan Mup tikus, atau tikus yang diinduksi dengan streptozotosin, ginjal pada mencit transgenik akan mengalami penyakit tersebut.[25] Mup yang ditemukan pada babi, bernama salivary lipocalin (SAL), diekspresikan dalam kelenjar ludah jantan yang dapat mengikat androstenon dan androstenol dengan kuat, suatu feromon yang menarik babi betina untuk kawin.[9][11]

Studi terhadap Mup dan beberapa ligan (pirazin, alkohol,[26] tiazolin,[17] 6-hidroksi-6-metil-3-heptanon,[27] dan N-fenilnapthilamin) mengungkapkan fenomena pengikatan yang tidak biasa. Situs aktif telah ditemukan terhidrasi secara suboptimal, menghasilkan pengikatan ligan yang didorong oleh gaya dispersi entalpi. Hal ini bertentangan dengan kebanyakan protein lain, yang menunjukkan gaya pengikatan yang digerakkan oleh entropi dari reorganisasi molekul air. Proses yang tidak biasa ini disebut efek hidrofobik nonklasik.[28]

Feromon

Different banding patterns of proteins from male and female mouse urine resolved by gel electrophoresis
Mup dalam urin tikus C57BL/6J dianalisis dengan elektroforesis gel

Beberapa penelitian mencoba untuk menemukan fungsi pasti dari Mup dalam komunikasi feromon. Protein Mup telah terbukti meningkatkan pubertas dan mempercepat siklus estrus pada mencit betina, menginduksi efek Vandenbergh dan Whitten.[26] Namun, dalam kedua kasus tersebut, Mup harus terlarut dalam urin jantan supaya bisa menarik mencit betina, yang mengindikasikan pentingnya urin agar protein berfungsi. Pada 2007, Mup yang biasanya ditemukan dalam urin mencit jantan dibuat dalam bakteri transgenik, oleh karena itu tidak mengandung pengikatan dengan ligan. Mup ini terbukti cukup untuk mendorong perilaku agresif pada jantan, bahkan tanpa adanya urin.[29] Selain itu, Mup yang dibuat pada bakteri dapat mengaktifkan neuron sensorik penciuman pada organ vomeronasal (VNO), subsistem hidung yang diketahui mendeteksi feromon melalui reseptor sensorik spesifik, pada mencit dan tikus.[29][30] Secara keseluruhan, hal ini menunjukkan bahwa protein Mup dapat beraksi sebagai feromon itu sendiri, terlepas dari ligan-ligannya.[31]

Konsisten dengan peran dalam agresi jantan-jantan, mencit jantan dewasa mengeluarkan lebih banyak Mup dalam urin daripada mencit betina, remaja, atau jantan yang dikebiri. Mekanisme pasti yang menyebabkan perbedaan antara kedua jenis kelamin ini cukup kompleks, tetapi setidaknya tiga hormon— testosteron, hormon pertumbuhan, dan tiroksin —diketahui secara positif memengaruhi produksi Mup pada mencit.[32] Beberapa strain mencit laboratorium inbrida, seperti BALB/c dan C57BL/6, juga memiliki protein berbeda yang diekspresikan dalam urinnya.[12] Namun, tidak seperti mencit liar, individu yang berbeda dari galur yang sama mengekspresikan pola protein yang sama. Hal ini merupakan dampak dari perkawinan sekerabat dari generasi-generasi sebelumnya.[33] Satu Mup yang tidak biasa kurang bervariasi daripada yang lain, secara konsisten diproduksi oleh sebagian besar mencit jantan liar dan hampir tidak pernah ditemukan dalam urin mencit betina. Ketika Mup ini dibuat pada bakteri dan digunakan dalam pengujian perilaku, ditemukan protein dapat menarik perhatian mencit betina. Mup lain diuji tetapi tidak memiliki kemampuan menarik perhatian yang sama, menunjukkan Mup khusus pria beraksi sebagai feromon seks.[34] Ilmuwan menamakan Mup darcin (Mup20, Q5FW60) merujuk pada Fitzwilliam Darcy, tokoh pahlawan romantis dari Pride and Prejudice.[35][36] Secara keseluruhan, pola kompleks Mup yang dihasilkan berpotensi memberikan berbagai informasi tentang hewan donor, seperti jenis kelamin, kesuburan, dominasi sosial, usia, keragaman genetik, atau kekerabatan.[37][38] Mencit liar (tidak seperti mencit laboratorium yang secara genetik identik dan oleh karena itu juga memiliki pola Mup urin yang identik) memiliki pola ekspresi Mup tersendiri dalam urinnya yang beraksi sebagai "kode batang" untuk mengidentifikasi pemilik tanda aroma secara unik.[37]

Pada mencit rumah, kluster gen Mup memberikan sinyal aroma identitas genetik yang sangat polimorfik. Mencit liar yang berkembang biak secara bebas di kandang semi-alami menunjukkan penghindaran perkawinan sedarah. Penghindaran ini dihasilkan dari defisit yang kuat dalam perkawinan yang berhasil antara mencit yang berbagi kedua haplotipe Mup (kecocokan lengkap).[39] Dalam studi lain, menggunakan mencit berkaki putih, ditemukan bahwa ketika mencit yang berasal dari populasi liar dikawinkan, ada pengurangan kelangsungan hidup ketika mencit tersebut diperkenalkan kembali ke habitat alami.[40] Temuan ini menunjukkan bahwa perkawinan sedarah mengurangi kebugaran, dan bahwa pengenalan sinyal aroma telah berkembang pada mencit sebagai sarana untuk menghindari depresi perkawinan sekerabat.

Illustration of Mr. Darcy and Elizabeth Bennet from Pride and Prejudice, by C. E. Brock (1895)
Fitzwilliam Darcy merupakan inspirasi untuk penamaan darcin, suatu Mup yang menarik mencit betina pada urin jantan.

Kairomon

Selain berfungsi sebagai isyarat sosial antara anggota spesies yang sama, Mup dapat beraksi sebagai kairomon —sinyal kimia yang mengirimkan informasi antar spesies.[41][42][43] Mencit secara naluriah takut dengan bau predator alaminya, termasuk kucing dan tikus. Ini terjadi bahkan pada mencit laboratorium yang telah diisolasi dari pemangsa selama ratusan generasi.[44] Ketika isyarat kimia yang bertanggung jawab atas respons rasa takut dimurnikan dari air liur kucing dan urin tikus, dua sinyal protein homolog diidentifikasi: Fel d 4 (Felis domesticus alergen 4; Q5VFH6), produk dari gen Mup kucing, dan Rat n 1 (Rattus norvegicus alergen 1; P02761), produk dari gen Mup13 tikus.[42] Mencit takut pada Mup ini bahkan ketika protein Mup dibuat dalam bakteri. Namun, hewan mutan yang tidak dapat mendeteksi Mup tidak menunjukkan rasa takut pada tikus, menunjukkan pentingnya Mup dalam memulai perilaku ketakutan.[41] Tidak diketahui secara pasti bagaimana Mup dari spesies yang berbeda memulai perilaku yang berbeda, tetapi Mup mencit dan Mup predator telah terbukti mengaktifkan pola unik neuron sensorik di hidung mencit penerima. Hal ini menyiratkan bahwa mencit mengindera melalui sirkuit saraf yang berbeda.[41][42] Reseptor feromon bertanggung jawab untuk deteksi Mup juga tidak diketahui, kemungkinan anggota kelas reseptor V2R.[29][42]

Alergen

Sama seperti anggota keluarga protein lipocalin lainnya, Mup bersifat alergen yang kuat bagi manusia.[45][46] Alasan pastinya tidak diketahui; tetapi mimikri molekuler antara Mup dan lipocalin manusia yang secara struktural serupa telah diusulkan sebagai penjelasan yang mungkin.[47] Produk protein dari gen Mup6 dan Mup2 mencit (sebelumnya disalahartikan sebagai Mup17 karena kesamaan di antara MUP mencit), yang dikenal sebagai Mus M 1, Ag1 atau MA1,[48] menyumbang banyak sifat alergi urin mencit.[11][49] Protein sangat stabil di lingkungan. Dalam satu penelitian, protein dapat dideteksi pada setidaknya dalam satu ruangan pada 95% rumah dalam kota dan 82% dari semua jenis rumah di Amerika Serikat.[50][51] Demikian pula, Rat n 1 adalah alergen manusia yang diketahui. Sebuah penelitian di AS menemukan keberadaannya di 33% rumah di pusat kota, dan 21% penghuninya peka terhadap alergen.[52] Paparan dan kepekaan terhadap protein Mup hewan pengerat dianggap sebagai faktor risiko asma masa kanak-kanak dan merupakan penyebab utama alergi hewan laboratorium (LAA)—penyakit okupasional pada teknisi dan ilmuwan hewan laboratorium.[45][53][54] Satu penelitian menemukan bahwa dua pertiga pekerja laboratorium yang mengalami reaksi asma terhadap hewan memiliki antibodi terhadap Rat n 1.[55]

Gen Mup dari mamalia lain juga menyandi protein alergi, misalnya Fel D 4 terutama diproduksi di kelenjar ludah submandibular dan disimpan pada bulu saat kucing merawat dirinya sendiri. Sebuah penelitian menemukan bahwa 63% orang yang alergi kucing memiliki antibodi terhadap protein ini. Sebagian besar memiliki titer antibodi yang lebih tinggi terhadap Fel D 4 daripada terhadap Fel D 1, suatu alergen kucing penting lainnya.[56] Demikian juga, Equ c 1 (Equus caballus alergen 1; Q95182) adalah produk protein dari gen Mup kuda yang ditemukan di hati, kelenjar ludah sublingual, dan submaksila.[11][57] Hal ini bertanggung jawab untuk sekitar 80% dari respons antibodi pada pasien yang terpapar alergen kuda secara terus-menerus.[57]

Metabolisme

Deteksi Mup yang dikeluarkan oleh suatu hewan telah dipelajari dengan baik, tetapi peran fungsional dalam hewan tersebut masih kurang jelas. Pada 2009, Mup terbukti terkait dengan regulasi pengeluaran energi pada mencit. Para ilmuwan menemukan bahwa mencit diabetes dan obesitas yang dirangsang secara genetik menghasilkan RNA Mup sebanyak 30 kali lebih sedikit daripada mencit kontrol yang kurus.[58] Ketika ilmuwan menyuntikkan protein Mup ke mencit diabetes obesitas tersebut, ilmuwan mengamati peningkatan pengeluaran energi, aktivitas fisik dan suhu tubuh, dan penurunan intoleransi glukosa dan resistensi insulin. Ilmuwan mengusulkan bahwa efek menguntungkan Mup pada metabolisme energi terjadi dengan meningkatkan fungsi mitokondria di otot rangka.[58] Studi lain menemukan Mup berkurang pada mencit obesitas yang dirangsang akibat pola makan. Dalam hal ini, keberadaan Mup dalam aliran darah mencit membatasi produksi glukosa dengan secara langsung menghambat ekspresi gen di hati.[59]

Referensi

  1. ^ Comper WD, Hilliard LM, Nikolic-Paterson DJ, Russo LM (December 2008). "Disease-dependent mechanisms of albuminuria". American Journal of Physiology. Renal Physiology. 295 (6): F1589–600. doi:10.1152/ajprenal.00142.2008. PMID 18579704. 
  2. ^ Lemley KV, Pauling L (1994). "Thomas Addis: 1881–1949". Biographical Memoirs of the National Academy of Sciences. 63: 1–46. 
  3. ^ Bell ME (September 1933). "Albuminuria in the normal male rat". The Journal of Physiology. 79 (2): 191–3. doi:10.1113/jphysiol.1933.sp003040. PMC 1394952 alt=Dapat diakses gratis. PMID 16994453. 
  4. ^ Parfentjev IA, Perlzweig WA (1933). "The Composition of the Urine of White Mice". The Journal of Biological Chemistry. 100 (2): 551–55. doi:10.1016/S0021-9258(18)75972-3. 
  5. ^ Zhou, Yingjiang; Rui, Liangyou (2010). "Major urinary protein regulation of chemical communication and nutrient metabolism". Vitamins and Hormones. 83: 151–163. doi:10.1016/S0083-6729(10)83006-7. ISSN 0083-6729. PMC 4034056 alt=Dapat diakses gratis. PMID 20831945. 
  6. ^ Gubits, R. M.; Lynch, K. R.; Kulkarni, A. B.; Dolan, K. P.; Gresik, E. W.; Hollander, P.; Feigelson, P. (1984-10-25). "Differential regulation of alpha 2u globulin gene expression in liver, lachrymal gland, and salivary gland". The Journal of Biological Chemistry. 259 (20): 12803–12809. ISSN 0021-9258. PMID 6208189. 
  7. ^ Shahan K, Denaro M, Gilmartin M, Shi Y, Derman E (May 1987). "Expression of six mouse major urinary protein genes in the mammary, parotid, sublingual, submaxillary, and lachrymal glands and in the liver". Molecular and Cellular Biology. 7 (5): 1947–54. doi:10.1128/MCB.7.5.1947. PMC 365300 alt=Dapat diakses gratis. PMID 3600653. 
  8. ^ Yamamoto, Kenji; Ishibashi, Osamu; Sugiura, Keisuke; Ubatani, Miki; Sakaguchi, Masaya; Nakatsuji, Masatoshi; Shimamoto, Shigeru; Noda, Masanori; Uchiyama, Susumu (2019-12). "Crystal structure of the dog allergen Can f 6 and structure-based implications of its cross-reactivity with the cat allergen Fel d 4". Scientific Reports (dalam bahasa Inggris). 9 (1): 1503. doi:10.1038/s41598-018-38134-w. ISSN 2045-2322. PMC 6365566 alt=Dapat diakses gratis. PMID 30728436. 
  9. ^ a b Loebel D, Scaloni A, Paolini S, Fini C, Ferrara L, Breer H, Pelosi P (September 2000). "Cloning, post-translational modifications, heterologous expression and ligand-binding of boar salivary lipocalin". The Biochemical Journal. 350 Pt 2 (Pt 2): 369–79. doi:10.1042/0264-6021:3500369. PMC 1221263 alt=Dapat diakses gratis. PMID 10947950. 
  10. ^ Bishop JO, Clark AJ, Clissold PM, Hainey S, Francke U (1982). "Two main groups of mouse major urinary protein genes, both largely located on chromosome 4". The EMBO Journal. 1 (5): 615–20. doi:10.1002/j.1460-2075.1982.tb01217.x. PMC 553096 alt=Dapat diakses gratis. PMID 6329695. 
  11. ^ a b c d e f g h i j Logan, Darren W.; Marton, Tobias F.; Stowers, Lisa (2008-09-25). "Species specificity in major urinary proteins by parallel evolution". PloS One. 3 (9): e3280. doi:10.1371/journal.pone.0003280. ISSN 1932-6203. PMC 2533699 alt=Dapat diakses gratis. PMID 18815613. 
  12. ^ a b c d Mudge JM, Armstrong SD, McLaren K, Beynon RJ, Hurst JL, Nicholson C, et al. (2008). "Dynamic instability of the major urinary protein gene family revealed by genomic and phenotypic comparisons between C57 and 129 strain mice". Genome Biology. 9 (5): R91. doi:10.1186/gb-2008-9-5-r91. PMC 2441477 alt=Dapat diakses gratis. PMID 18507838. 
  13. ^ Gómez-Baena, Guadalupe; Armstrong, Stuart D.; Phelan, Marie M.; Hurst, Jane L.; Beynon, Robert J. (2014-08-01). "The major urinary protein system in the rat" (PDF). Biochemical Society Transactions (dalam bahasa Inggris). 42 (4): 886–892. doi:10.1042/BST20140083. ISSN 0300-5127. 
  14. ^ a b Flower DR (August 1996). "The lipocalin protein family: structure and function". The Biochemical Journal. 318 ( Pt 1) (1): 1–14. doi:10.1042/bj3180001. PMC 1217580 alt=Dapat diakses gratis. PMID 8761444. 
  15. ^ Ganfornina MD, Gutiérrez G, Bastiani M, Sánchez D (January 2000). "A phylogenetic analysis of the lipocalin protein family". Molecular Biology and Evolution. 17 (1): 114–26. doi:10.1093/oxfordjournals.molbev.a026224. PMID 10666711. 
  16. ^ a b Witt, Martin; Wozniak, Witold (2006). Hummel, T.; Welge-Lüssen, A., ed. Structure and Function of the Vomeronasal Organ (dalam bahasa Inggris). 63. Basel: KARGER. hlm. 70–83. doi:10.1159/000093751. ISBN 978-3-8055-8123-3. 
  17. ^ a b Timm DE, Baker LJ, Mueller H, Zidek L, Novotny MV (May 2001). "Structural basis of pheromone binding to mouse major urinary protein (MUP-I)". Protein Science. 10 (5): 997–1004. doi:10.1110/ps.52201. PMC 2374202 alt=Dapat diakses gratis. PMID 11316880. 
  18. ^ Armstrong SD, Robertson DH, Cheetham SA, Hurst JL, Beynon RJ (October 2005). "Structural and functional differences in isoforms of mouse major urinary proteins: a male-specific protein that preferentially binds a male pheromone". The Biochemical Journal. 391 (Pt 2): 343–50. doi:10.1042/BJ20050404. PMC 1276933 alt=Dapat diakses gratis. PMID 15934926. 
  19. ^ Stowers L, Marton TF (June 2005). "What is a pheromone? Mammalian pheromones reconsidered". Neuron. 46 (5): 699–702. doi:10.1016/j.neuron.2005.04.032. PMID 15924856. 
  20. ^ Thoß, Michaela; Luzynski, Kenneth C.; Ante, Michael; Miller, Ingrid; Penn, Dustin J. (2015-06-30). "Major urinary protein (MUP) profiles show dynamic changes rather than individual "barcode" signatures". Frontiers in Ecology and Evolution. 3. doi:10.3389/fevo.2015.00071. ISSN 2296-701X. PMC 4783862 alt=Dapat diakses gratis. PMID 26973837. 
  21. ^ Darwish Marie A, Veggerby C, Robertson DH, Gaskell SJ, Hubbard SJ, Martinsen L, et al. (February 2001). "Effect of polymorphisms on ligand binding by mouse major urinary proteins". Protein Science. 10 (2): 411–7. doi:10.1110/ps.31701. PMC 2373947 alt=Dapat diakses gratis. PMID 11266626. 
  22. ^ Rajkumar, R.; Ilayaraja, R.; Mucignat, C.; Cavaggioni, A.; Archunan, G. (2009-08). "Identification of alpha2u-globulin and bound volatiles in the Indian common house rat (Rattus rattus)". Indian Journal of Biochemistry & Biophysics. 46 (4): 319–324. ISSN 0301-1208. PMID 19788064. 
  23. ^ Rajamanickam, Ramachandran; Shanmugam, Achiraman; Thangavel, Rajagopal; Devaraj, Sankarganesh; Soundararajan, Kamalakkannan; Ponnirul, Ponmanickam; Ramalingam, Rajkumar; Ganesan, Ramya Vaideki; Parasuraman, Padmanabhan (2018-06-01). Umapathy, Govindhaswamy, ed. "Localization of α 2u-globulin in the acinar cells of preputial gland, and confirmation of its binding with farnesol, a putative pheromone, in field rat (Millardia meltada)". PLOS ONE (dalam bahasa Inggris). 13 (6): e0197287. doi:10.1371/journal.pone.0197287. ISSN 1932-6203. PMC 5983455 alt=Dapat diakses gratis. PMID 29856754. 
  24. ^ Swenberg, J. A. (1993-12). "Alpha 2u-globulin nephropathy: review of the cellular and molecular mechanisms involved and their implications for human risk assessment". Environmental Health Perspectives. 101 Suppl 6: 39–44. doi:10.1289/ehp.93101s639. ISSN 0091-6765. PMC 1520017 alt=Dapat diakses gratis. PMID 7517351. 
  25. ^ Kengkoom, Kanchana; Angkhasirisap, Wannee; Kanjanapruthipong, Tapanee; Tungtrakanpoung, Rongdej; Tuentam, Khwanchanok; Phansom, Naphatson; Ampawong, Sumate (2021-12). "Streptozotocin induces alpha-2u globulin nephropathy in male rats during diabetic kidney disease". BMC Veterinary Research (dalam bahasa Inggris). 17 (1): 105. doi:10.1186/s12917-021-02814-z. ISSN 1746-6148. PMC 7934450 alt=Dapat diakses gratis. 
  26. ^ a b Mucignat-Caretta C, Caretta A, Cavaggioni A (July 1995). "Acceleration of puberty onset in female mice by male urinary proteins". The Journal of Physiology. 486 ( Pt 2) (Pt 2): 517–22. doi:10.1113/jphysiol.1995.sp020830. PMC 1156539 alt=Dapat diakses gratis. PMID 7473215. 
  27. ^ Sharrow SD, Edmonds KA, Goodman MA, Novotny MV, Stone MJ (January 2005). "Thermodynamic consequences of disrupting a water-mediated hydrogen bond network in a protein:pheromone complex". Protein Science. 14 (1): 249–56. doi:10.1110/ps.04912605. PMC 2253314 alt=Dapat diakses gratis. PMID 15608125. 
  28. ^ Fernández-Vidal, Mónica; White, Stephen H.; Ladokhin, Alexey S. (2011-01). "Membrane Partitioning: "Classical" and "Nonclassical" Hydrophobic Effects". The Journal of Membrane Biology (dalam bahasa Inggris). 239 (1-2): 5–14. doi:10.1007/s00232-010-9321-y. ISSN 0022-2631. PMC 3030945 alt=Dapat diakses gratis. PMID 21140141. 
  29. ^ a b c Chamero, Pablo; Marton, Tobias F.; Logan, Darren W.; Flanagan, Kelly; Cruz, Jason R.; Saghatelian, Alan; Cravatt, Benjamin F.; Stowers, Lisa (2007-12). "Identification of protein pheromones that promote aggressive behaviour" (PDF). Nature (dalam bahasa Inggris). 450 (7171): 899–902. doi:10.1038/nature05997. ISSN 0028-0836. 
  30. ^ Krieger J, Schmitt A, Löbel D, Gudermann T, Schultz G, Breer H, Boekhoff I (February 1999). "Selective activation of G protein subtypes in the vomeronasal organ upon stimulation with urine-derived compounds". The Journal of Biological Chemistry. 274 (8): 4655–62. doi:10.1074/jbc.274.8.4655. PMID 9988702. 
  31. ^ "Aggression protein found in mice". BBC News. 5 December 2007. Diakses tanggal 22 Februari 2022. 
  32. ^ Knopf JL, Gallagher JF, Held WA (December 1983). "Differential, multihormonal regulation of the mouse major urinary protein gene family in the liver". Molecular and Cellular Biology. 3 (12): 2232–40. doi:10.1128/MCB.3.12.2232. PMC 370094 alt=Dapat diakses gratis. PMID 6656765. 
  33. ^ Robertson DH, Cox KA, Gaskell SJ, Evershed RP, Beynon RJ (May 1996). "Molecular heterogeneity in the Major Urinary Proteins of the house mouse Mus musculus". The Biochemical Journal. 316 ( Pt 1) (Pt 1): 265–72. doi:10.1042/bj3160265. PMC 1217333 alt=Dapat diakses gratis. PMID 8645216. 
  34. ^ Brennan PA (June 2010). "On the scent of sexual attraction". BMC Biology. 8 (1): 71. doi:10.1186/1741-7007-8-71. PMC 2880966 alt=Dapat diakses gratis. PMID 20504292. 
  35. ^ Roberts SA, Simpson DM, Armstrong SD, Davidson AJ, Robertson DH, McLean L, et al. (June 2010). "Darcin: a male pheromone that stimulates female memory and sexual attraction to an individual male's odour". BMC Biology. 8 (1): 75. doi:10.1186/1741-7007-8-75. PMC 2890510 alt=Dapat diakses gratis. PMID 20525243. 
  36. ^ "Biologists Learn Why Mice Go Gaga for Urine". FoxNews.com. FOX News Network. 3 June 2010. Diakses tanggal 22 Februari 2022. 
  37. ^ a b Hurst, Jane L.; Payne, Caroline E.; Nevison, Charlotte M.; Marie, Amr D.; Humphries, Richard E.; Robertson, Duncan H. L.; Cavaggioni, Andrea; Beynon, Robert J. (2001-12). "Individual recognition in mice mediated by major urinary proteins" (PDF). Nature (dalam bahasa Inggris). 414 (6864): 631–634. doi:10.1038/414631a. ISSN 0028-0836. 
  38. ^ Thom, Michael D.; Stockley, Paula; Jury, Francine; Ollier, William E.R.; Beynon, Robert J.; Hurst, Jane L. (2008-04). "The Direct Assessment of Genetic Heterozygosity through Scent in the Mouse". Current Biology (dalam bahasa Inggris). 18 (8): 619–623. doi:10.1016/j.cub.2008.03.056. 
  39. ^ Sherborne AL, Thom MD, Paterson S, Jury F, Ollier WE, Stockley P, et al. (December 2007). "The genetic basis of inbreeding avoidance in house mice". Current Biology. 17 (23): 2061–6. doi:10.1016/j.cub.2007.10.041. PMC 2148465 alt=Dapat diakses gratis. PMID 17997307. 
  40. ^ Jiménez, Julie A.; Hughes, Kimberly A.; Alaks, Glen; Graham, Laurie; Lacy, Robert C. (1994-10-14). "An Experimental Study of Inbreeding Depression in a Natural Habitat". Science (dalam bahasa Inggris). 266 (5183): 271–273. doi:10.1126/science.7939661. ISSN 0036-8075. 
  41. ^ a b c Papes F, Logan DW, Stowers L (May 2010). "The vomeronasal organ mediates interspecies defensive behaviors through detection of protein pheromone homologs". Cell. 141 (4): 692–703. doi:10.1016/j.cell.2010.03.037. PMC 2873972 alt=Dapat diakses gratis. PMID 20478258. 
  42. ^ a b c d Rodriguez I (May 2010). "The chemical MUPpeteer". Cell. 141 (4): 568–70. doi:10.1016/j.cell.2010.04.032. PMID 20478249. 
  43. ^ "Why mice fear the smell of cats". BBC News. 17 May 2010. Diakses tanggal 22 Februari 2022. 
  44. ^ Ehrenberg, Rachel (5 June 2010). "Fight or flee, it's in the pee". Science News. Diarsipkan dari versi asli tanggal 12 October 2012. Diakses tanggal 22 Februari 2022. 
  45. ^ a b Wood, R. A. (2001-01-01). "Laboratory Animal Allergens". ILAR Journal (dalam bahasa Inggris). 42 (1): 12–16. doi:10.1093/ilar.42.1.12. ISSN 1084-2020. 
  46. ^ Kuehn, Annette; Hilger, Christiane (2015-02-05). "Animal Allergens: Common Protein Characteristics Featuring Their Allergenicity". Frontiers in Immunology. 6. doi:10.3389/fimmu.2015.00040. ISSN 1664-3224. PMC 4318393 alt=Dapat diakses gratis. PMID 25699056. 
  47. ^ Niemi, Merja H.; Rytkönen-Nissinen, Marja; Miettinen, Ilja; Jänis, Janne; Virtanen, Tuomas; Rouvinen, Juha (2015-11). "Dimerization of lipocalin allergens". Scientific Reports (dalam bahasa Inggris). 5 (1): 13841. doi:10.1038/srep13841. ISSN 2045-2322. PMC 4561914 alt=Dapat diakses gratis. PMID 26346541. 
  48. ^ "Mus m 1 Allergen Details". www.allergen.org. 
  49. ^ Lorusso JR, Moffat S, Ohman JL (November 1986). "Immunologic and biochemical properties of the major mouse urinary allergen (Mus m 1)". The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 78 (5 Pt 1): 928–37. doi:10.1016/0091-6749(86)90242-3. PMID 3097107. 
  50. ^ Cohn RD, Arbes SJ, Yin M, Jaramillo R, Zeldin DC (June 2004). "National prevalence and exposure risk for mouse allergen in US households". The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 113 (6): 1167–71. doi:10.1016/j.jaci.2003.12.592. PMID 15208600. 
  51. ^ Phipatanakul W, Eggleston PA, Wright EC, Wood RA (December 2000). "Mouse allergen. I. The prevalence of mouse allergen in inner-city homes. The National Cooperative Inner-City Asthma Study". The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 106 (6): 1070–4. doi:10.1067/mai.2000.110796. PMID 11112888. 
  52. ^ Pongracic, Jacqueline A.; Visness, Cynthia M.; Gruchalla, Rebecca S.; Evans, Richard; Mitchell, Herman E. (2008-07). "Effect of mouse allergen and rodent environmental intervention on asthma in inner-city children". Annals of Allergy, Asthma & Immunology (dalam bahasa Inggris). 101 (1): 35–41. doi:10.1016/S1081-1206(10)60832-0. 
  53. ^ Gaffin JM, Phipatanakul W (April 2009). "The role of indoor allergens in the development of asthma". Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology. 9 (2): 128–35. doi:10.1097/ACI.0b013e32832678b0. PMC 2674017 alt=Dapat diakses gratis. PMID 19326507. 
  54. ^ Gordon S, Preece R (September 2003). "Prevention of laboratory animal allergy". Occupational Medicine. 53 (6): 371–7. doi:10.1093/occmed/kqg117. PMID 14514903. 
  55. ^ Platts-Mills TA, Longbottom J, Edwards J, Cockroft A, Wilkins S (March 1987). "Occupational asthma and rhinitis related to laboratory rats: serum IgG and IgE antibodies to the rat urinary allergen". The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 79 (3): 505–15. doi:10.1016/0091-6749(87)90369-1. PMID 3819230. 
  56. ^ Herre, Jurgen; Grönlund, Hans; Brooks, Heather; Hopkins, Lee; Waggoner, Lisa; Murton, Ben; Gangloff, Monique; Opaleye, Olaniyi; Chilvers, Edwin R. (2013-08-15). "Allergens as Immunomodulatory Proteins: The Cat Dander Protein Fel d 1 Enhances TLR Activation by Lipid Ligands". The Journal of Immunology (dalam bahasa Inggris). 191 (4): 1529–1535. doi:10.4049/jimmunol.1300284. ISSN 0022-1767. PMC 3836235 alt=Dapat diakses gratis. PMID 23878318. 
  57. ^ a b Gregoire C, Rosinski-Chupin I, Rabillon J, Alzari PM, David B, Dandeu JP (December 1996). "cDNA cloning and sequencing reveal the major horse allergen Equ c1 to be a glycoprotein member of the lipocalin superfamily". The Journal of Biological Chemistry. 271 (51): 32951–9. doi:10.1074/jbc.271.51.32951. PMID 8955138. 
  58. ^ a b Hui X, Zhu W, Wang Y, Lam KS, Zhang J, Wu D, et al. (May 2009). "Major urinary protein-1 increases energy expenditure and improves glucose intolerance through enhancing mitochondrial function in skeletal muscle of diabetic mice". The Journal of Biological Chemistry. 284 (21): 14050–7. doi:10.1074/jbc.M109.001107. PMC 2682853 alt=Dapat diakses gratis. PMID 19336396. 
  59. ^ Zhou Y, Jiang L, Rui L (April 2009). "Identification of MUP1 as a regulator for glucose and lipid metabolism in mice". The Journal of Biological Chemistry. 284 (17): 11152–9. doi:10.1074/jbc.M900754200. PMC 2670120 alt=Dapat diakses gratis. PMID 19258313.