У центрі серіалу — спеціальні агенти ФБР Дейна Скаллі і Фокс Малдер, які працюють над справами, пов’язаними з паранормальними явищами, під назвою «Секретні матеріали». У першому епізоді п’ятого сезону він використовує відволікання, щоб проникнути в Пентагон, щоб знайти ліки від раку Скаллі, тоді як Скаллі вдається розкрити та розкрити зв’язки Синдикату в ФБР. Після молитвиХристиянськогосвященника до Бога, стан Скаллі переходить в ремісію. Завдяки інформації, яку він дізнається від Майкла Крічгау, Малдер втрачає віру в інопланетян.
Пізніше, коли повстанська інопланетна раса таємно атакує кілька груп колишніх викрадених інопланетянами, агенти зустрічають Кассандру Спендер, жінку, яка стверджує, що є багаторазовою викраденою людиною, і хоче донести позитивне повідомлення про інопланетян. Зрештою Малдер піддав Скаллі гіпнозу, щоб дізнатися правду про її викрадення після того, як Кассандра зникла безвісти, а її син Джеффрі Спендер сердито намагався проштовхнути собі шлях у ФБР. Тим часом Синдикат прискорює свої випробування вакцини проти мазуту, жертвуючи для цього своїми власними силами. Пізніше вбивство шахового гросмейстера спонукає Малдера та Скаллі до розслідування, яке незабаром виявляє, що вражає серцевину Секретних матеріалів; вони дізнаються, що справжньою ціллю був хлопчик-телепат на ім'я Гібсон Прайс.