สารที่ยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน

แผนผังจำลองการแปรรหัสพันธุกรรมของเอ็มอาร์เอ็นเอ

สารที่ยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีน (อังกฤษ: Protein synthesis inhibitors) เป็นกลุ่มของสารที่หยุดหรือชะลอการเจริญเติบโตหรือการเพิ่มจำนวนของเซลล์ โดยจะออกฤทธิ์รบกวนกระบวนการการสร้างโปรตีนสายใหม่โดยตรง[1]

ถึงแม้ว่าการตีความตามคำจำกัดความดังข้างต้นทำให้สารกลุ่มนี้ดูเหมือนจะถูกจัดเป็นยาปฏิชีวนะ แต่ในทางปฏิบัติแล้ว สารกลุ่มนี้ยังหมายความรวมไปถึงสารบางชนิดที่ออกฤทธิ์ที่ระดับไรโบโซม ทั้งที่ออกฤทธิ์กับไรโบโซมโดยตรงและออกฤทธิ์รบกวนปัจจัยอื่นที่เกี่ยวข้องกับการแปรรหัสพันธุกรรม (translation factor)[2] ซึ่งเป็นการใช้ประโยชน์จากการที่โพรแคริโอตและยูแคริโอตมีโครงสร้างของไรโบโซมที่แตกต่างกัน[3]

กลไก

ข้อมูลเพิ่มเติม: การถอดรหัส (พันธุศาสตร์) และ การแปลรหัส (พันธุศาสตร์)

โดยปกติแล้ว สารที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนนั้นจะออกฤทธิ์ในกระบวนการแปรรหัสพันธุกรรมของเซลล์โพรคาริโอต (Prokaryotic translation) ที่ลำดับขั้นตอนที่แตกต่างกันออกไป เช่น ขั้นเริ่มต้น, ขั้นต่อสาย (รวมถึง ขั้นตอนการเข้าจับของอะมิโนเอซิลทีอาร์เอ็นเอ, การตรวจสอบลำดับของนิวคลีโอไทด์ในสายดีเอ็นเอ (proofreading), การขนส่งหมู่เปปทิดิล, และ การย้ายตำแหน่ง) และขั้นหยุด

ขั้นต้น

• ไรฟามัยซิน จะยับยั้งการถอดรหัสดีเอ็นเอของเซลล์โพรคาริโอตไปเป็นเอ็มอาร์เอ็นเอ โดยการจับกับ DNA-dependent RNA polymerase ตำแหน่งหน่วยย่อยบีตา (beta-subunit).

ขั้นเริ่มต้น

• ไลนิโซลิด จะออกฤทธิ์ยับยั้งกระบวนการสังเคราะห์โปรตีนในขั้นเริ่มต้นของกระบวนการ[4] ถึงแม้ว่ากลไกกการออกฤทธิ์ของยานี้จะยังไม่สามารถทราบได้อย่างเด่นชัดเท่าใดนัก แต่คาดว่ายาดังกล่าวจะทำให้เอ็มอาร์เอ็นเอและไรโบโซมไม่สามารถรวมกันเป็น สารเซิงซ้อนแรกเริ่ม (initial complex) ได้[5]

ขั้นการรวมกันของไรโบโซม

• นีโอมัยซิน ออกฤทธิ์ขัดขวางขั้นตอนการรวมกันของไรโบโซม (ribosome assembly) โดยจับกับหน่วยย่อย 30 เอสของไรโบโซมของเซลล์โพรคาริโอต[6]

ขั้นตอนการเข้าจับของอะมิโนเอซิลทีอาร์เอ็นเอ

• เตตราไซคลีน และไทกีไซคลีน[7] (ยากลุ่มไกลซิลไซคลีน ซึ่งเป็นกลุ่มย่อยของเตตราไซคลีน) จะจับกับ A site บนไรโบโซม ทำให้อะมิโนเอซิลทีอาร์เอ็นเอน ไม่สามารถเข้าจับกับตำแหน่งดังกล่าวได้

ขั้นการตรวจสอบลำดับของนิวคลีโอไทด์

• อะมิโนไกลโคไซด์ เป็นยาปฏิชีวนะที่ออกฤทธิ์ขัดขวางการตรวจสอบลำดับของนิวคลีโอไทด์ในสายดีเอ็นเอ ผลที่เกิดจากการขัดขวางกระบวนการนี้จะทำให้การสังเคราะห์โปรตีนผิดพลาด และทำให้กระบวนการสังเคราะห์โปรตีนนั้นเข้าสู่ขั้นหยุดเร็วกว่าที่ควรจะเป็น[8]

ขั้นการขนส่งหมู่เปปทิดิล

• คลอแรมเฟนิคอล ออกฤทธิ์ยับยั้งขั้นตอนการขนส่งหมู่เปปทิดิลในขั้นต่อสาย บนหน่วยย่อย 50 เอสของไรโบโซมทั้งในเซลล์แบคทีเรียและไมโทคอนเดรีย
• แมคโครไลด์ (ทั้งนี้ยังยับยั้งการย้ายตำแหน่งของไรโบโซม[9] และกระบวนการอื่นอีกหลายกระบวนการ) จะจับกับหน่วยย่อย 50 เอสของไรโบโซม เพื่อยับยั้งการขนส่งหมู่เปปทิดิล
• ควินูปริสติน/ดาลโฟปริสติน มีผลเสริมการออกฤทธิ์ซึ่งกันและกัน (synergic effect) โดยควินูปริสตินจะจับกับหน่วยย่อย 50 เอสของไรโบโซม เพื่อยับยั้งการขนส่งหมู่เปปทิดิล และป้องกันไม่ให้เกิดขั้นต่อสาย ทำให้การสายพอลีเพปไทด์ที่ถูกสร้างได้นั้นไม่สมบูรณ์[10] ส่วนดาลโฟปริสตินจะช่วยเพิ่มประสิทธิภาพในการจับตำแหน่งเป้ามหายของควินูปริสติน[10]
• จีนีติซิน หรือ G418 ออกฤทธิ์ยับยั้งที่ขั้นต่อสาย ทั้งในไรโบโซมของโพรคาริโอตและยูคาริโอต[11]

การย้ายตำแหน่งของไรโบโซม

• แมคโครไลด์,[9] คลินดามัยซิน[12] และ อะมิโนไกลโคไซด์[8] (ยาทั้ง 3 ชนิด/กลุ่มนี้ ยังสามารถออกฤทธิ์ยับยั้งขั้นตอนอื่นได้อีกหลายขั้นตอน) มีหลักฐานเชิงประจักษ์ที่ยืนยันได้ว่าสามารถออกฤทธิ์ยับยั้งขั้นตอนการย้ายตำแหน่งได้
• กรดฟูซิดิค ป้องกันไม่ให้ไรโบโซมนำ elongation factor G (EF-G) วนกลับมาใช้ใหม่
• ไรซิน ยับยั้งการต่อสาย โดยส่งผลให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของอาร์อาร์เอ็นเอ ของหน่วยย่อย 60 เอสของไรโบโซมในยูคาริโอต[13][14]

ขั้นหยุด

• แมคโครไลด์[15][16] และ คลินดามัยซิน[15][16] (ทั้ง 2 ชนิดยังมีกลไกการออกฤทธิ์อื่นในการออกฤทธิ์) ทำให้เปปทิดิลทีอาร์เอ็นเอ (peptidyl-tRNA) แยกตัวออกจากไรโบโซมเร็วกว่าปกติ
• พิวโรมัยซิน ซึ่งมีโครงสร้างคล้ายกับ ไทโรซินิลอะมิโนเอซิลทีอาร์เอ็นเอ จะเข้าจับกับตำแหน่ง A site บนไรโบโซมด้วยพันธะเพปไทด์ อย่างไรก็ตาม พิวโรมัยซินจะไม่ส่งผลต่อการย้ายตำแหน่งของไรโบโซม โดยหลังจากจับกับ A site แล้วยาดังกล่าวจะแยกตัวออกจากไรโบโซมอย่างรวดเร็ว ส่งผลให้การสังเคราะห์โปรตีนนั้นเข้าสู่ขั้นหยุดเร็วกว่าที่ควรจะเป็น
• สเตรปโตกรามิน เป็นยาปฏิชีวนะอีกชนิดหนึ่งที่ทำให้การสังเคราะห์สายพอลิเปปไทด์สิ้นสุดเร็วกว่าปกติ[17]

กลไกไม่จำเพาะ

• เรตาพามูลิน[18]
• มูพิโรซิน
• กรดฟูซิดิค

ตำแหน่งออกฤทธิ์

ยาต่อไปนี้เป็นยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนโดยการเข้าจับกับหน่วยย่อย 30 เอสของไรโบโซม:

• อะมิโนไกลโคไซด์ [17]
• เตตราไซคลีน[17]

ยาต่อไปนี้เป็นยาที่ออกฤทธิ์ยับยั้งการสังเคราะห์โปรตีนโดยการเข้าจับกับหน่วยย่อย 50 เอสของไรโบโซม:

• คลอแรมเฟนิคอล[17]
• อิริโทรมัยซิน[17]
• คลินดามัยซิน[17]
• ไลนิโซลิด[17] (กลุ่มออกซาโซลิไดโอน)
• เทลิโทรมัยซิน[17]
• สเตรปโตกรามิน[17]
• เรตาพามูลิน[18]

ดูเพิ่ม

• การสังเคราะห์โปรตีน
• การแปรรหัสพันธุกรรมของเซลล์โพรคาริโอต

อ้างอิง

1. "Definition: protein synthesis inhibitor from Online Medical Dictionary".
2. "7.344 Antibiotics, Toxins, and Protein Engineering, Spring 2007". MIT OpenCourseWare.
3. Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L. (2002). Eukaryotic Protein Synthesis Differs from Prokaryotic Protein Synthesis Primarily in Translation Initiation. Biochemistry. Vol. 5th Ed. W H Freeman.
4. Swaney SM, Aoki H, Ganoza MC, Shinabarger DL (December 1998). "The Oxazolidinone Linezolid Inhibits Initiation of Protein Synthesis in Bacteria". Antimicrob. Agents Chemother. 42 (12): 3251–3255. PMC 106030. PMID 9835522.
5. Skripkin E, McConnell TS, DeVito J และคณะ (October 2008). "Rχ-01, a New Family of Oxazolidinones That Overcome Ribosome-Based Linezolid Resistance". Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 52 (10): 3550–3557. doi:10.1128/AAC.01193-07. PMC 2565890. PMID 18663023.
6. Mehta, Roopal; Champney, W. Scott (2003). "Neomycin and Paromomycin Inhibit 30S Ribosomal Subunit Assembly in Staphylococcus aureus". Current Microbiology. 47 (3): 237–43. doi:10.1007/s00284-002-3945-9. PMID 14570276.
7. Slover CM, Rodvold KA, Danziger LH (June 2007). "Tigecycline: a novel broad-spectrum antimicrobial". Ann Pharmacother. 41 (6): 965–972. doi:10.1345/aph.1H543. PMID 17519296. สืบค้นเมื่อ 2009-12-19.
8. Flavio Guzmán (12 August 2008). "Protein synthesis inhibitors: aminoglycosides mechanism of action animation. Classification of agents". Pharmamotion. คลังข้อมูลเก่าเก็บจากแหล่งเดิมเมื่อ 12 March 2010. สืบค้นเมื่อ 2018-01-07.
9. Protein synthesis inhibitors: macrolides mechanism of action animation. Classification of agents เก็บถาวร 2008-12-26 ที่ เวย์แบ็กแมชชีน Pharmamotion. Author: Gary Kaiser. The Community College of Baltimore County. Retrieved on July 31, 2009
10. Page 212 in: Title: Hugo and Russell's pharmaceutical microbiology Authors: William Barry Hugo, Stephen P. Denyer, Norman A. Hodges, Sean P. Gorman Edition: 7, illustrated Publisher: Wiley-Blackwell, 2004 ISBN 0-632-06467-6 Length: 481 pages
11. "Geneticin". Thermo Fisher Scientific.
12. Wisteria Lane cases --> CLINDAMYCIN เก็บถาวร 2012-07-18 ที่ archive.today University of Michigan. Retrieved on July 31, 2009
13. Leonard JE, Grothaus CD, Taetle R (October 1988). "Ricin binding and protein synthesis inhibition in human hematopoietic cell lines". Blood. 72 (4): 1357–1363. PMID 3167211.
14. Terao K, Uchiumi T, Endo Y, Ogata K (June 1988). "Ricin and alpha-sarcin alter the conformation of 60S ribosomal subunits at neighboring but different sites". Eur. J. Biochem. 174 (3): 459–463. doi:10.1111/j.1432-1033.1988.tb14120.x. PMID 3391162.^[ลิงก์เสีย]
15. Menninger JR (1995). "Mechanism of inhibition of protein synthesis by macrolide and lincosamide antibiotics". J Basic Clin Physiol Pharmacol. 6 (3–4): 229–250. doi:10.1515/JBCPP.1995.6.3-4.229. PMID 8852269.
16. Tenson T, Lovmar M, Ehrenberg M (July 2003). "The mechanism of action of macrolides, lincosamides and streptogramin B reveals the nascent peptide exit path in the ribosome". J. Mol. Biol. 330 (5): 1005–1014. doi:10.1016/S0022-2836(03)00662-4. PMID 12860123.
17. Levinson, Warren (2008). Review of medical microbiology and immunology. New York: McGraw-Hill Medical. ISBN 978-0-07-149620-9.
18. Drugbank.ca > Showing drug card for Retapamulin (DB01256) Update Date: 2009-06-23