Антагонисты NMDA-рецептора

Кетамин, распространённый NMDA-антагонист

Антагонисты NMDA рецептора, или NMDA-антагонисты (иногда «НМДА-антагонисты») — класс анестетиков, ингибирующих действие N-метил-D-аспартатного (NMDA) рецептора. NMDA-антагонисты часто применяются для анестезии животных, реже — человека, у которого они вызывают состояние так называемой диссоциативной анестезии. Исследования на грызунах показывают, что NMDA-антагонисты при чрезмерном использовании могут вызывать специфическое повреждение мозга — так называемые «лезии Олни», однако пока нет опубликованных данных о выраженности этой патологии у приматов.

Некоторые NMDA-антагонисты, такие как кетамин, декстрометорфан и фенциклидин, обрели популярность у любителей психоактивных веществ благодаря своим галлюциногенным свойствам. При использовании в целях получения удовольствия и новых ощущений они классифицируются как диссоциативные средства. При низкой субанестетической дозировке они оказывают слабое стимулирующее действие, за которым при повышении дозировки следует диссоциация и галлюцинации[1].

Применение и действие

Диссоциативная анестезия, вызываемая NMDA-антагонистами, характеризуется каталепсией, амнезией и анальгезией.[2] Кетамин и другие NMDA-антагонисты наиболее часто сочетаются с диазепамом при анестезии в ходе операций косметической и восстановительной пластической хирургии,[3] а также при оперировании ожогов.[4] Кетамин является препаратом выбора при неотложных операциях, когда анамнез пациента неясен, потому что он в меньшей степени подавляет дыхательную активность и кровообращение по сравнению с другими анестетиками.[5] Декстрометорфан широко используется в качестве противокашлевого средства.[6]

Подавление функции NMDA-рецептора вызывает ряд негативных симптомов. Так, угасание его активности с возрастом может отчасти обусловливать ухудшение памяти в старости.[7] Шизофрению также связывают с неустойчивой активацией NMDA-рецептора, в рамках «глутаматной гипотезы»,[8] направленной на объяснение некоторых клинических находок и патологических проявлений болезни.[9] Догадки о возможной связи шизофрении с NMDA-гипофункцией появились при изучении наркоманов, потреблявших в начале 1980-х NMDA-антагонист — «ангельскую пыль»,[10] хотя, возможно, её психотомиметический эффект не ограничивается действием на NMDA-рецептор.[11] Эндогенным NMDA-антагонистом является также кинуреновая кислота, повышение уровней которой гипотетически связывают с ухудшением симптомов шизофрении.[12] Антагонисты NMDA-рецептора вызывают нарушения, схожие с вышеуказанными, а при их избыточном или длительном приёме возникают «психотомиметические» эффекты, напоминающие психозы при шизофрении.[13] В частности, при использовании этих препаратов отмечались галлюцинации, параноидный бред, замешательство, рассредоточенность, возбуждение, перепады настроения, кошмары,[14] кататония,[15] атаксия,[16] анестезия,[17] снижение способностей к обучению и нарушение памяти.[18] У животных длительный приём NMDA-антагонистов снижает экспрессию парвальбумина и ГАМК-синтезирующего фермента GAD67, что совпадает с изменениями, обнаруживаемыми посмертно в мозге людей, больных шизофренией.[19]

NMDA-антагонисты метаболизируются печенью,[20][21] и частое их использование может вызвать толерантность, поскольку со временем печень ускорит вывод активных веществ из кровотока.[22]

Нейротоксичность

Основная статья: Нейротоксичность NMDA-антагонистов

NMDA-антагонисты могут вызвать серьёзное повреждение мозга в таких областях, как кора поясной извилины и ретроспленальная кора. Экспериментальный NMDA-антагонист MK-801 в опытах вызывает у грызунов нейрональную вакуолизацию, развивающуюся в необратимые повреждения, «лезии Олни»[23][24]. Обнаружено множество средств, способных снизить риск нейротоксичности при использовании NMDA-антагонистов. Альфа-2 агонисты центрального действия, такие как клонидин и гуанфацин, как считается, обладают наиболее специфическим влиянием на этиологию токсического процесса. Нейротоксичность антагонистов NMDA рецепторов могут снижать и другие медикаменты, действующие на различные нейромедиаторные системы — это антихолинергические препараты, диазепам, барбитураты[25], этанол[26], агонисты серотониновых 5-HT2A рецепторов[27] и мусцимол[28].

Возможное противодействие эксайтотоксичности

Токсичность при перевозбуждении нейронов, или эксайтотоксичность, во многом связана с активностью NMDA-рецепторов, и поэтому исследователи возлагали надежды на применение антагонистов в противодействии эксайтотоксичности при травмах мозга, инсульте, нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона. Противовесом служит риск развития лезий Олни,[29] хотя есть свидетельства того, что они не возникают у людей, к тому же успешно начат поиск средств для предотвращения данного осложнения.[28][26] Неблагоприятные побочные эффекты стали причиной провала большинства клинических испытаний NMDA-антагонистов, поскольку рецепторы играют важную роль в работе глутаматергической системы.[30] Вмешательством в нормальную работу мозга можно объяснить и гибель нейронов, иногда отмечающуюся при использовании антагонистов.[31]

Механизм действия

Упрощённая модель активации и блокировки NMDA-рецептора.[16]

NMDAR — ионотропный рецептор, пропускающий электрические сигналы от нейрона к нейрону в головном и спинном мозге. Для передачи сигнала канал рецептора должен быть открыт. Чтобы открыть канал, требуются лиганды: глутамат и глицин. При открытии канала и одновременной связи с глицином и глутаматом, NMDA-рецептор называют «активированным».

Антагонисты, связываясь с аллостерическими сайтами на белках, составляющих рецептор, закрывают ионный канал, ингибируя его активность. Всего выделяют четыре категории антагонистов:

конкурентные

блокирующие место связи рецептора с глутаматом,

глициновые антагонисты

блокирующие глициновый сайт,

неконкурентные антагонисты аллостерического действия

связывающиеся с аллостерическими сайтами,

неконкурентные антагонисты прямого действия

блокирующие сам ионный канал.

Примеры NMDA-антагонистов

Неконкурентные прямого действия (блокаторы ионного канала):

• Амантадин — терапия болезни Паркинсона и гриппа.[32][33]
• Атомоксетин – ингибитор обратного захвата норэпинефрина, препарат для терапии СДВГ[34]
• Декстрометорфан — распространенное противокашлевое составляющее многих лекарств.[35]
• Декстрорфан — активный метаболит декстрометорфана. Запрещён к свободной продаже.[35][36]
• Ибогаин — запрещенная субстанция.[36][37]
• Кетамин — анестетик, психоактивное средство.[38]
• Закись азота — анестезия, в частности, при лечении зубов.[39]
• Фенциклидин, запрещён.[36]
• Рилузол — терапия амиотрофического латерального склероза.[40]
• Тилетамин — анестезия животных.
• Мемантин — антагонист с умеренной аффинностью, зависимый от напряжения.[41] Терапия болезни Альцгеймера.[42]

Неконкурентные антагонисты аллостерического действия:

• Дизоцильпин (MK-801) — экспериментальный препарат.[43]
• Аптиганел — связывается с Mg2+ сайтом.
• Ремацимид — его основной метаболит представляет собой низкоаффинный антагонист.[44]
• HU-211, энантиомер сильнодействующего каннабиоида HU-210, не имеющий психоактивных свойств каннабиоидов.[45]

Глициновые антагонисты:

• 7-хлорокинуренат.[46]
• DCKA (5,7-дихлорокинуреновая кислота).[47]
• Кинуреновая кислота — вырабатывается в организме человека.[48]
• 1-аминоциклопропанокарбоксильная кислота (ACPC)
• Лакозамид, прототип с возможной антиэпилептической активностью, а также возможное средство против нейропатической боли при диабете.[49]

Конкурентные антагонисты:

• AP7 (2-амино-7-фосфоногептаноевая кислота)[50]
• APV (R-2-амино-5-фосфонопентаноат)[51]
• CPPene (3-[(R)-2-карбоксипиперазин-4-yl]-проп-2-энил-1-фосфоновая кислота)[52]

См. также

• Анти-NMDA-рецепторный энцефалит

Примечания

1. Lim D. Ketamine associated psychedelic effects and dependence (англ.) // Singapore Med J : journal. — 2003. — Vol. 44, no. 1. — P. 31—4. — PMID 12762561.
2. Pender J. Dissociative anesthesia (англ.) // JAMA. — 1971. — Vol. 215, no. 7. — P. 1126—1130. — doi:10.1001/jama.215.7.1126. — PMID 5107596.
3. Ersek R. Dissociative anesthesia for safety's sake: ketamine and diazepam--a 35-year personal experience (англ.) // Plast Reconstr Surg^[англ.] : journal. — 2004. — Vol. 113, no. 7. — P. 1955—1959. — PMID 15253183.
4. Ceber M., Salihoglu T. Ketamine may be the first choice for anesthesia in burn patients (англ.) // J Burn Care Res : journal. — Vol. 27, no. 5. — P. 760—762. — PMID 16998413.
5. Heshmati F., Zeinali M., Noroozinia H., Abbacivash R., Mahoori A. Use of ketamine in severe status asthmaticus in intensive care unit (англ.) // Iran J Allergy Asthma Immunol : journal. — 2003. — Vol. 2, no. 4. — P. 175—180. — PMID 17301376.
6. Equinozzi R., Robuschi M. Comparative Efficacy and Tolerability of Pholcodine and Dextromethorphan in the Management of Patients with Acute, Non-Productive Cough : A Randomized, Double-Blind, Multicenter Study (англ.) // Treat Respir Med : journal. — 2006. — Vol. 5, no. 6. — P. 509—513. — doi:10.2165/00151829-200605060-00014. — PMID 17154678.
7. Newcomer, JW; Krystal J. H. NMDA receptor regulation of memory and behavior in humans (англ.) // Hippocampus : journal. — 2001. — Vol. 11, no. 5. — P. 529—542. — PMID 11732706.
8. Bita Moghaddam. Glutamate Hypothesis of Schizophrenia  (неопр.). Schizophrenia Research Forum (2005). Архивировано 27 июня 2012 года.. Перевод: Бита Могхаддам. Глутаматная гипотеза шизофрении  (неопр.). Архивировано 31 января 2010 года.
9. Lipina, T; Labrie V., Weiner I., Roder J. Modulators of the glycine site on NMDA receptors, D-serine and ALX 5407, display similar beneficial effects to clozapine in mouse models of schizophrenia (англ.) // Psychopharmacology^[англ.] : journal. — Springer, 2005. — Vol. 179, no. 1. — P. 54—67. — PMID 15759151.
10. Interview with Dr. Javitt on Glycine and Schizophrenia Research   (неопр.). schizophrenia.com (май 2005). Архивировано 27 июня 2012 года. Перевод: Интервью с Дэном Джавитом (Javitt) относительно глицина и исследований шизофрении  (неопр.). Архивировано 27 июня 2012 года.
11. Evaluation of NMDA receptor models of schizophrenia: divergences in the behavioral effects of sub-chronic PCP and MK-801. Seillier A, Giuffrida A. Behav Brain Res. 2009 Dec 7;204(2):410-5. Epub 2009 Feb 14. PMID 19716985
12. Erhardt S., Schwieler L., Nilsson L., Linderholm K., Engberg G. The kynurenic acid hypothesis of schizophrenia (англ.) // Physiology & Behavior^[англ.] : journal. — Elsevier, 2007. — September (vol. 92, no. 1—2). — P. 203—209. — doi:10.1016/j.physbeh.2007.05.025. — PMID 17573079. Архивировано 30 августа 2017 года.
13. Pomarol-Clotet E., Honey G. D., Murray G. K., Corlett P. R., Absalom A. R., Lee M., McKenna P. J., Bullmore E. T., Fletcher P. C. Psychological effects of ketamine in healthy volunteers. Phenomenological study (англ.) // British Journal of Psychiatry : journal. — Royal College of Psychiatrists^[англ.], 2006. — August (vol. 189). — P. 173—179. — doi:10.1192/bjp.bp.105.015263. — PMID 16880489.
14. Muir, KW; Lees K. R. Clinical experience with excitatory amino acid antagonist drugs (англ.) // Stroke^[англ.] : journal. — Lippincott Williams & Wilkins^[англ.], 1995. — Vol. 26, no. 3. — P. 503—513. Архивировано 6 декабря 2010 года.
15. Aarts, MM; Tymianski M. Novel treatment of excitotoxicity: targeted disruption of intracellular signalling from glutamate receptors (англ.) // Biochemical Pharmacology : journal. — 2003. — Vol. 66, no. 6. — P. 877—886. — PMID 12963474.
16. Kim AH, Kerchner GA, and Choi DW. (2002). «Blocking Excitotoxicity». In CNS Neuroproteciton. Marcoux FW and Choi DW, editors. Springer, New York. Pages 3-36.
17. Kristensen, JD; Svensson B., and Gordh T Jr. The NMDA-receptor antagonist CPP abolishes neurogenic 'wind-up pain' after intrathecal administration in humans (англ.) // Pain : journal. — 1992. — Vol. 51, no. 2. — P. 249—253. — PMID 1484720.
18. Rockstroh, S; Emre M., Tarral A., and Pokorny R. Effects of the novel NMDA-receptor antagonist SDZ EAA 494 on memory and attention in humans (англ.) // Psychopharmacology^[англ.] : journal. — Springer, 1996. — Vol. 124, no. 3. — P. 261—266. — PMID 8740048.
19. Behrens M. M., Ali S. S., Dao D. N., Lucero J., Shekhtman G., Quick K. L., Dugan L. L. Ketamine-induced loss of phenotype of fast-spiking interneurons is mediated by NADPH-oxidase (англ.) // [[Science (journal)|Science]] : journal. — 2007. — December (vol. 318, no. 5856). — P. 1645—1647. — doi:10.1126/science.1148045. — PMID 18063801.
20. Chia Y. Y., Liu K., Chow L. H., Lee T. Y. The preoperative administration of intravenous dextromethorphan reduces postoperative morphine consumption (англ.) // Anesth. Analg.^[англ.] : journal. — 1999. — Vol. 89, no. 3. — P. 748—752. — PMID 10475318.
21. Kharasch E. D., Labroo R. Metabolism of ketamine stereoisomers by human liver microsomes (англ.) // Anesthesiology^[англ.]. — Lippincott Williams & Wilkins^[англ.], 1992. — Vol. 77, no. 6. — P. 1201—1207. — PMID 1466470.
22. Livingston A., Waterman A. E. The development of tolerance to ketamine in rats and the significance of hepatic metabolism (англ.) // Br. J. Pharmacol.^[англ.] : journal. — 1978. — Vol. 64, no. 1. — P. 63—9. — PMID 698482.
23. Olney J., Labruyere J., Price M. Pathological changes induced in cerebrocortical neurons by phencyclidine and related drugs (англ.) // Science : journal. — 1989. — Vol. 244, no. 4910. — P. 1360—1362. — doi:10.1126/science.2660263. — PMID 2660263.
24. Hargreaves R., Hill R., Iversen L. Neuroprotective NMDA antagonists: the controversy over their potential for adverse effects on cortical neuronal morphology (англ.) // Acta Neurochir Suppl (Wien) : journal. — Vol. 60. — P. 15—9. — PMID 7976530.
25. Olney J., Labruyere J., Wang G., Wozniak D., Price M., Sesma M. NMDA antagonist neurotoxicity: mechanism and prevention (англ.) // Science : journal. — 1991. — Vol. 254, no. 5037. — P. 1515—1518. — doi:10.1126/science.1835799. — PMID 1835799.
26. Farber, N. B. In the adult CNS, ethanol prevents rather than produces NMDA antagonist-induced neurotoxicity. (англ.) : journal. — 2004. — PMID 15518643.
27. Farber N., Hanslick J., Kirby C., McWilliams L., Olney J. Serotonergic agents that activate 5HT2A receptors prevent NMDA antagonist neurotoxicity (англ.) // Neuropsychopharmacology^[англ.] : journal. — Nature Publishing Group, 1998. — Vol. 18, no. 1. — P. 57—62. — doi:10.1016/S0893-133X(97)00127-9. — PMID 9408919.
28. Farber, N. B. Muscimol prevents NMDA antagonist neurotoxicity by activating GABAA receptors in several brain regions. (англ.) : journal. — 2003. — PMID 14642834.
29. Maas, A. I. Neuroprotective agents in traumatic brain injury (неопр.) // Expert Opinion On Investigational Drugs. — 2001. — Т. 10, № 4. — С. 753—767. — PMID 11281824.
30. Chen, HS; Lipton S. A. The chemical biology of clinically tolerated NMDA receptor antagonists (англ.) // Journal of Neurochemistry^[англ.] : journal. — Vol. 97, no. 6. — P. 1611—1126. — PMID 16805772.
31. Gardoni, F; Di Luca M. New targets for pharmacological intervention in the glutamatergic synapse (англ.) // European Journal of Pharmacology^[англ.] : journal. — 2006. — Vol. 545, no. 1. — P. 2—10. — PMID 16831414.
32. Effects of N-Methyl-D-Aspartate (NMDA)-Receptor Antagonism on Hyperalgesia, Opioid Use, and Pain After Radical Prostatectomy (англ.). University Health Network, Toronto (сентябрь 2005). Архивировано 27 июня 2012 года.
33. Amantadine  (неопр.). Drug Information. MedlinePlus. Архивировано 27 июня 2012 года. Accessed May 29, 2007
34. Необходимо задать параметр title= в шаблоне {{cite web}}. [1]  (неопр.).
35. Wong B. Y., Coulter D. A., Choi D. W., Prince D. A. Dextrorphan and dextromethorphan, common antitussives, are antiepileptic and antagonize N-methyl-D-aspartate in brain slices (англ.) // Neurosci. Lett.^[англ.] : journal. — 1988. — Vol. 85, no. 2. — P. 261—266. — PMID 2897648.
36. Controlled Substances Act (англ.). the US Drug Enforcement Administration (DEA) (29 мая 2007). Архивировано 28 октября 2004 года.
37. Popik P, Layer RT, Skolnick P (1994): «The putative anti-addictive drug ibogaine is a competitive inhibitor of [3H]MK-801 binding to the NMDA receptor complex.» Psychopharmacology (Berl), 114(4), 672-4. Abstract  (неопр.).
38. Harrison N., Simmonds M. Quantitative studies on some antagonists of N-methyl D-aspartate in slices of rat cerebral cortex (англ.) // Br J Pharmacol^[англ.] : journal. — 1985. — Vol. 84, no. 2. — P. 381—391. — PMID 2858237.
39. Grasshoff C., Drexler B., Rudolph U., Antkowiak B. Anaesthetic drugs: linking molecular actions to clinical effects (англ.) // Curr. Pharm. Des.^[англ.] : journal. — 2006. — Vol. 12, no. 28. — P. 3665—3679. — PMID 17073666.
40. Hugon J. ALS therapy: targets for the future (англ.) // Neurology. — Wolters Kluwer^[англ.], 1996. — Vol. 47, no. 6 Suppl 4. — P. S251—4. — PMID 8959997.
41. Robinson, DM; Keating G. M. Memantine: a review of its use in Alzheimer's disease (англ.) // Drugs^[англ.] : journal. — Adis International, 2006. — Vol. 66, no. 11. — P. 1515—1534. — PMID 16906789.
42. Chawla, PS; Kochar M. S. What's new in clinical pharmacology and therapeutics (англ.) // WMJ : journal. — 2006. — Vol. 105, no. 3. — P. 24—29. — PMID 16749321.
43. Fix A. S., Horn J. W., Wightman K. A., et al. Neuronal vacuolization and necrosis induced by the noncompetitive N-methyl-D-aspartate (NMDA) antagonist MK(+)801 (dizocilpine maleate): a light and electron microscopic evaluation of the rat retrosplenial cortex (англ.) // Exp. Neurol.^[англ.] : journal. — 1993. — Vol. 123, no. 2. — P. 204—215. — doi:10.1006/exnr.1993.1153. — PMID 8405286.
44. Muir, K. W. Glutamate-based therapeutic approaches: clinical trials with NMDA antagonists (англ.) // Current Opinion in Pharmacology : journal. — Elsevier, 2005. — Vol. 6, no. 1. — P. 53—60. — PMID 16359918.
45. Nadler V, Mechoulam R, Sokolovsky M. The non-psychotropic cannabinoid (+)-(3S,4S)-7-hydroxy-delta 6- tetrahydrocannabinol 1,1-dimethylheptyl (HU-211) attenuates N-methyl-D-aspartate receptor-mediated neurotoxicity in primary cultures of rat forebrain. Neuroscience Letters. 1993 Nov 12;162(1-2):43-5. PMID 8121633
46. Hartley D. M., Monyer H., Colamarino S. A., Choi D. W. 7-Chlorokynurenate Blocks NMDA Receptor-Mediated Neurotoxicity in Murine Cortical Culture (англ.) // Eur J Neurosci^[англ.] : journal. — 1990. — Vol. 2, no. 4. — P. 291—295. — doi:10.1111/j.1460-9568.1990.tb00420.x. — PMID 12106035.
47. Frankiewicz T., Pilc A., Parsons C. Differential effects of NMDA-receptor antagonists on long-term potentiation and hypoxic/hypoglycaemic excitotoxicity in hippocampal slices (англ.) // Neuropharmacology : journal. — 2000. — Vol. 39, no. 4. — P. 631—642. — doi:10.1016/S0028-3908(99)00168-9. — PMID 10728884.
48. Khan M. J., Seidman M. D., Quirk W. S., Shivapuja B. G. Effects of kynurenic acid as a glutamate receptor antagonist in the guinea pig (англ.) // European archives of oto-rhino-laryngology : official journal of the European Federation of Oto-Rhino-Laryngological Societies (EUFOS) : affiliated with the German Society for Oto-Rhino-Laryngology - Head and Neck Surgery : journal. — 2000. — Vol. 257, no. 4. — P. 177—181. — PMID 10867830.
49. Prous Science: Molecule of the Month  (неопр.) (январь 2005). Архивировано 27 июня 2012 года.
50. van den Bos R., Charria Ortiz G., Cools A. Injections of the NMDA-antagonist D-2-amino-7-phosphonoheptanoic acid (AP-7) into the nucleus accumbens of rats enhance switching between cue-directed behaviours in a swimming test procedure (англ.) // Behav Brain Res^[англ.] : journal. — 1992. — Vol. 48, no. 2. — P. 165—170. — doi:10.1016/S0166-4328(05)80153-6. — PMID 1535501.
51. Abizaid A., Liu Z., Andrews Z., Shanabrough M., Borok E., Elsworth J., Roth R., Sleeman M., Picciotto M., Tschöp M., Gao X., Horvath T. Ghrelin modulates the activity and synaptic input organization of midbrain dopamine neurons while promoting appetite (англ.) // J Clin Invest : journal. — 2006. — Vol. 116, no. 12. — P. 3229—3239. — doi:10.1172/JCI29867. — PMID 17060947.
52. Eblen F., Löschmann P., Wüllner U., Turski L., Klockgether T. Effects of 7-nitroindazole, NG-nitro-L-arginine, and D-CPPene on harmaline-induced postural tremor, N-methyl-D-aspartate-induced seizures, and lisuride-induced rotations in rats with nigral 6-hydroxydopamine lesions (англ.) // Eur J Pharmacol^[англ.] : journal. — 1996. — Vol. 299, no. 1—3. — P. 9—16. — doi:10.1016/0014-2999(95)00795-4. — PMID 8901001.