La AFC Champions League 2021 è stata la 40ª edizione della massima competizione calcistica per club dell'Asia. Il torneo è iniziato il 7 aprile 2021 e si è concluso il 23 novembre 2021.
Nella fase a qualificazione, ogni incrocio è disputato in partita singola. I tempi supplementari e i calci di rigore sono usati per decidere il vincitore, se necessario. I vincitori di ogni incrocio dei play-off ottengono la qualificazione per la fase a gironi insieme alle 24 squadre qualificate automaticamente. Tutti i perdenti in ogni turno, che provengono da associazioni con un solo posto nei play-off entrano nella fase a gironi della Coppa dell'AFC 2021.
^abcdA causa della pandemia di COVID-19 in Thailandia, la Football Association of Thailand ha esteso sia la Thai League 2020 che la Thai FA Cup 2020 al 2021. Le squadre provenienti dalla Thailandia che giocheranno nell'AFC Champions League2021 sono determinate dai risultati della Thai League 1 2020-21 dopo la prima metà della stagione (giornata 15).
^Albirex Niigata Singapore, campione della S.League 2020, è una squadra satellite del club giapponese Albirex Niigata e quindi non è idonea a rappresentare Singapore nelle competizioni per club AFC. Di conseguenza, il Tampines Rovers, secondo classificato, si è qualificato alla fase a gironi.
^Sangju Sangmu, quarta classificata nella K League 1 2020, è una squadra militare e ha confermato che la squadra cambierà la sua città nella stagione 2021 e ripartiràdalla K League 2. Di conseguenza, Daegu, la quinta classificata in campionato, si qualifica per la AFC Champions League 2021.
^Wellington Phoenix, terza classificata nella regular season A-League 2019-2020, è una squadra neozelandese e quindi non idonea a rappresentare l'Australia nelle competizioni per club AFC. Di conseguenza, Brisbane Roar, quarto posto nella stagione regolare, si qualifica per l'AFC Champions League 2021.
^A causa della pandemia COVID-19 nelle Filippine, la Copa Paulino Alcantara 2020 è stata annullata e non organizzata dalla Federcalcio filippina. Di conseguenza, i secondi classificati della Philippines Football League 2020 si qualificano per la AFC Champions League 2021.
^abIl Melbourne City è stato ammesso ai play-off, al posto del primo turno preliminare, dopo il ritiro dello Shan United.