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La coagulation sanguine est un processus complexe aboutissant à la formation de caillots sanguins. C’est une partie importante de l’hémostase où la paroi endommagée d’un vaisseau sanguin est couverte d’un caillot de fibrine, ce qui a pour conséquence d'arrêter l’hémorragie. Les troubles de la coagulation qui mènent à des risques de saignements plus importants sont appelés hémophilie. D'autres troubles de la coagulation peuvent mener à un plus grand risque de thrombose. La coagulation est remarquablement préservée d'une espèce à l'autre : chez tous les mammifères, elle repose sur la formation d'un clou plaquettaire et sur une composante protéique de coagulation (ce sont les facteurs de coagulation). Dans les années 1960, Davie, Ratnoff et Macfarlane décrivent le concept de la coagulation en la nommant « théorie de la chute d'eau » ou « de la cascade ». Ils décrivent le principe fondamental de la cascade de proenzymes menant à l'activation des enzymes en aval[1]. La coagulation débute presque instantanément après une brèche au niveau de la paroi endothéliale des vaisseaux sanguins. L'exposition du sang au facteur tissulaire initie des changements au niveau des plaquettes et du fibrinogène et enclenche une séquence d'activation, en série, des facteurs de la coagulation. Les plaquettes forment immédiatement un clou qui bloque le saignement : c'est l'hémostase primaire. L'hémostase secondaire débute au même moment : des protéines plasmatiques appelées « facteurs de coagulation » réagissent dans une cascade complexe qui forme des fibres de fibrine, ce qui renforce le clou plaquettaire. Le phénomène de coagulation sanguine est généralement modélisé mathématiquement par l'équation de Smoluchowski[2], qui permet notamment de modéliser la formation de caillots sanguins lors de l'occurrence du phénomène de gélation. PhysiologieL'hémostase est l'ensemble des mécanismes permettant d'interrompre un saignement et d'éviter l'hémorragie :
La formation du clou plaquettaire (ou hémostase primaire)Lorsque l'endothélium est endommagé, le collagène de l'espace interstitiel, normalement isolé, est exposé aux plaquettes en circulation. Celles-ci se fixent directement au collagène avec des récepteurs glycoprotéiques Ia/IIa spécifiques au collagène. Cette adhésion est fortifiée par le facteur de von Willebrand[5] (vWF), qui est relâché par les cellules endothéliales (de manière constitutive) et les plaquettes (uniquement après leur activation). Le facteur de Von Willebrand forme des liens additionnels entre les fibres de collagène et les glycoprotéines Ib/IX/V des plaquettes. Ces adhésions activent les plaquettes[6]. Les plaquettes activées relâchent le contenu de leurs granules dans le plasma. Ces granules contiennent de l'ADP, de la sérotonine, le facteur d'activation plaquettaire, le facteur de Von Willebrand, le facteur plaquettaire 4 et le thromboxane A2, qui active des plaquettes additionnelles. Le contenu des granules active une cascade de récepteurs couplés aux protéines G, résultant en une concentration plus élevée de calcium dans le cytosol des plaquettes. Le calcium active la protéine kinase C, qui active à son tour la phospholipase A2. La phospholipase A2 modifie l'intégrine glycoprotéique IIb/IIIa, augmentant son affinité pour le fibrinogène. Les plaquettes activées changent de forme : de sphériques, elles deviennent stellaires, et le fibrinogène entrecroisant les glycoprotéines IIb/IIIa promeut l'aggrégation des plaquettes adjacentes[7] (ce qui complète l'hémostase primaire). La cascade de coagulation (ou hémostase secondaire) La cascade de coagulation[8], observée in vitro, est constituée de deux voies qui mènent à la formation de fibrine. Ce sont la voie extrinsèque (dépendante du facteur tissulaire) et la voie intrinsèque. On croyait auparavant que ces deux voies étaient d'importance égale dans la cascade de coagulation. On sait à présent que la voie la plus importante dans l'initiation de la coagulation est la voie extrinsèque[9]. Les deux voies sont des séries de réactions dans lesquelles un zymogène (producteur d'enzymes) de sérine protéase et son cofacteur glycoprotéique sont activés pour ensuite catalyser la prochaine réaction. Les facteurs de coagulation sont normalement identifiés par des chiffres romains, avec un a minuscule pour distinguer la forme active. Les facteurs de coagulation sont généralement des sérine protéases (enzymes). Il y a quelques exceptions. Par exemple, le facteur VIII et le facteur V sont des glycoprotéines, et le facteur XIII est une transglutaminase. Les sérine protéases fonctionnent en clivant d'autres protéines à des résidus spécifiques de sérine. Les facteurs de coagulation circulent sous forme de zymogènes inactifs. La cascade de coagulation est classiquement divisée en trois voies : la voie extrinsèque et la voie intrinsèque activent toutes les deux la voie commune finale du facteur X, de la thrombine et de la fibrine. Voie extrinsèqueLe rôle principal de la voie extrinsèque est de générer très rapidement une grande quantité de thrombine. Le facteur VIIa circule dans des quantités plus importantes que tout autre facteur de coagulation activé.
Voie intrinsèqueL'initiation de cette voie se fait par contact du sang avec les structures sous-endothéliales. Cette étape, appelée phase contact, fait intervenir le kininogène de haut poids moléculaire (KHPM), la prékallicréine et le facteur XII. Ce dernier activé, va lui-même activer le facteur XI en présence d'ions Ca2+. En présence du XIa, le facteur IX est à son tour activé en IXa. Il se forme alors un premier complexe à la surface de la membrane plaquettaire capable d'activer le X en Xa. Ce complexe fait intervenir le IXa, le Ca2+, le facteur III plaquettaire et le cofacteur VIII activé par les premières traces de thrombine. Voie communeLe facteur Xa adsorbé à la surface des phospholipides d'origine tissulaire et plaquettaire va, en présence du facteur Va, constituer la prothrombinase. Le Va provient du V activé par la thrombine. La prothrombinase est donc un complexe enzymatique faisant intervenir le Xa, le Va, le Ca2+ et des phospholipides. Il existe donc une similitude avec le complexe activateur du X. La prothrombinase permet la formation de thrombine (IIa) à partir de prothrombine (II). Nouveau modèles pour la coagulationLa cascade de coagulation expliquée selon la séparation en deux voies est une compréhension valable in vitro. L'observation de patients ayant des déficits en facteur XII[10] et ayant pourtant une activation de la cascade de coagulation a remis en cause ce modèle[11]. La coagulation s'expliquerait de manière plus conforme à la réalité in vivo en illustrant l'activation transversale, entre les deux voies extrinsèques et intrinsèques, selon plusieurs phases dont les dynamiques sont différentes . Ainsi il paraît plus juste de séparer de manière globale la coagulation par quatre phases : une phase d'initiation, une phase d'amplification, une phase de propagation et une phase de stabilisation.
Si par ces présentes descriptions, on se rapproche de la réalité in-vivo, au fil des connaissances les compréhensions de la coagulation s'affinent. Par exemple, le mécanisme de génération du FVIIa fait l'objet de publication en 2019[13]. Régulation de la coagulationDifférents mécanismes interviennent pour freiner et pour inverser la coagulation lorsque le caillot n'est plus nécessaire :
Voir la revue[14] d'inhibiteurs physiologiques de la coagulation, d'autres anticoagulants dont oraux (anti- Vitamine K, etc.; usages...). FibrinolyseLa fibrinolyse marque la fin du processus de coagulation et le retour à une circulation normale. La fibrinolyse est le processus par lequel la fibrine est dégradée par la plasmine et est ainsi dissoute. La plasmine est activée à partir du plasminogène par le tissue plasminogen activator (tPA) ou l'urokinase. La voie principale est celle du tPA, l'urokinase agit plutôt comme amplificateur de la dégradation du fibrinogène en fibrine et en produit de dégradation de la fibrine (PDF). Il existe des inhibiteurs du processus du fibrinolyse, qui sont le PAI inhibant le tPA et l' α2-antiplasmine neutralisant la plasmine. Des troubles de la fibrinolyse, par exemple des défauts de fonctionnalités des molécules activatrices ou une augmentation de concentration des inhibiteurs, vont engendrer un état hypercoagulabilité responsable d'un risque de thrombose. Exploration de la coagulation par les tests de laboratoireExploration de l’hémostase primaire
Exploration de l’hémostase secondaire
Troubles de l’hémostasePathologie de l’hémostase primairePathologie de l’hémostase secondaire
Pathologie des inhibiteurs de la coagulationFacteurs de coagulation
Notes et références
Voir aussi |
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