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Facteur VIII Pour l'usage phamaceutique, voir Facteur VIII (médicament). Le facteur VIII ou facteur anti-hémophilique A est une protéine contenue dans le plasma (sang débarrassé de ses globules rouges et de ses globules blancs) à l'état de traces, jouant un rôle de cofacteur dans la cascade de la coagulation.  StructureL'analyse de la molécule facteur VIII montre qu'elle est constituée de trois domaines distincts A, B, C. Le domaine A de 330 AA est fait de trois exemplaires A1, A2, A3. Le domaine B de 983 AA est unique. Le domaine C fait de deux segments C1, C2 de 150 AA chacun. La séquence des différents domaines à partir de l'extrémité amino-terminale est A1-A2-B-A3-C1-C2. Il existe des homologies de structure entre : les domaines A du facteur VIII et celle du facteur V (30 à 40 %) et la céruloplasmine[1]. Gène du facteur VIII Le gène responsable de la fabrication du facteur VIII qui est défectueux (mutant) dans l'hémophilie, se situe sur l'extrémité distale du bras long du chromosome X. Cela fait de l'hémophilie une maladie héréditaire liée au sexe[2]. Il a une longueur de 186 000 paires de bases (bp), ce qui représente 0,1 % du chromosome X. Le gène codant l'ARNm de la protéine est constitué de 26 exons contenant 69 à 3 106 bp. Les 25 introns se répartissent entre 207 à 32 400 bp.  SynthèseLa source principale du facteur VIII semble être le foie. L'utilisation des anticorps monoclonaux a prouvé le rôle essentiel de l'hépatocyte dans cette synthèse. Par contre, l'augmentation du taux de facteur VIII dans les insuffisances hépato-cellulaires, suppose d'autres sources. En effet, ceci a pu être confirmé par la mise en évidence de l'ARNm de ce facteur au niveau d'autres organes, en particulier, le rein, la rate et au niveau des lymphocytes. ProductionLa production du facteur VIII commence par la synthèse d'un polypeptide de 2 351 acides aminés. Au niveau du réticulum endoplasmique, la protéine perd son peptide signal de 19 AA et subit une série de glycosylation. La molécule finale a un poids moléculaire de 265 à 330 kDa, et contient 2 332 AA. Les protéines de transport (binding protein) vont se détacher de la molécule. Celle-ci, toujours monomérique, transite dans l'appareil de golgi où s'effectuent les modifications post-traductionnelle. Le monomère de 330 kDa va subir une coupure en un dimère, formé d'une chaîne lourde de 210 kDa et d'une chaîne légère de 80. Dans le plasma, le facteur VIII, stabilisé par le facteur de von Willebrand existe à un taux de 0,1 µg/ml. À l'état libre, il est rapidement clivé par les serines protéases, ce qui rend difficile son isolement et sa purification[3]. FonctionLe facteur VIII joue un rôle central dans la coagulation. Il s'agit du cofacteur de facteur IX. Le facteur VIII, activé par la thrombine, devient le catalyseur de la réaction d'activation du facteur X par le facteur IX activé, en présence d'ion calcium et de phospholipides. La réaction d'activation du facteur X est accélérée environ 200 000 fois en présence du facteur VIII. Le facteur X activé acquiert une activité catalytique qui lui permet de transformer la prothrombine en thrombine. Celle-ci dégrade le fibrinogène en fibrine. Le caillot ainsi formé sera stabilisé par le facteur XIII, ce qui permet l'arrêt du saignement[4].  Pathologie associée aux déficiences en facteur VIII
Symptômes de l'hémophilie A
SévéritéL’hémophilie A peut se diviser en trois classes :
Facteur VIII en tant que médicationTraitement de l'hémophilieLe traitement de l'hémophilie A consiste en l'administration de facteurs de coagulation. Les facteurs de coagulation doivent être délivrés dans le sang par injection intraveineuse. Dans le cas d'hémorragie, le traitement par facteur VIII doit idéalement être administré le plus rapidement possible. Le processus de coagulation sanguine, ainsi corrigé, peut se faire normalement et l'hémorragie s'interrompre. Le facteur VIII a été associés avec le facteur de Willebrand pour prolonger la durée l'action thérapeutique [5]. BIVV001 est une protéine obtenue par génie génétique consistant en une fusion du facteur VIII avec une immunoglobuline G1-Fc. Et un polypeptide 2-XTEN (Amunix Pharmaceuticals Inc). Cette nouvelle molécule est administrée par voie sous-cutanée et permet de prolonger la demi-vie du facteur VIII d'un facteur de trois à quatre [6]. Les études concernant ce nouveau médicament sont financées par Sanofi [7] . Complications des traitementsLes complications majeurs des traitements sont :
Enfin, le risque de contamination par de nouveaux agents infectieux comme les prions reste hypothétique en l'état actuel des connaissances. DiversLe facteur VIII fait partie de la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé (liste mise à jour en )[10]. Notes et références
Voir aussiArticles connexesLiens externes
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