Bradikinin (disingkat BK, dari bahasa Yunani brady yang artinya "lambat" + kinin (kīn(eîn)) yang artinya "bergerak") adalah peptida yang memicu peradangan. Zat ini menyebabkan arteriol melebar (membesar) melalui pelepasan prostasiklin, nitrogen monoksida, dan faktor hiperpolarisasi yang berasal dari endotelium dan membuat vena menyempit, melalui prostaglandin F2, sehingga menyebabkan kebocoran ke dalam kapiler karena peningkatan tekanan di kapiler. Bradikinin terdiri dari sembilan asam amino, dan merupakan peptida yang aktif secara fisiologis dan farmakologis dari kelompok proteinkinin.
Sekelompok obat yang disebut penghambat enzim pengubah angiotensin (ACE inhibitor) meningkatkan kadar bradikinin dengan menghambat degradasinya, sehingga meningkatkan efek penurunan tekanan darah. ACE inhibitor disetujui FDA untuk pengobatan hipertensi dan gagal jantung.
Sejarah
Bradikinin ditemukan pada tahun 1948 oleh tiga orang ahli fisiologi dan farmakologi Brasil yang bekerja di Institut Biologi, di São Paulo, Brasil, yang dipimpin oleh Dr. Maurício Rocha e Silva.[1] Bersama dengan rekan-rekannya Wilson Teixeira Beraldo dan Gastão Rosenfeld, mereka menemukan efek hipotensi yang kuat dari bradikinin dalam sediaan hewan. Bradikinin terdeteksi dalam plasma darah hewan setelah penambahan bisa yang diekstrak dari Bothrops jararaca (ular berkepala tombak Brasil), yang dibawa oleh Rosenfeld dari Institut Butantan. Penemuan ini merupakan bagian dari studi berkelanjutan tentang syok sirkulasi dan enzim proteolitik yang terkait dengan toksikologi gigitan ular, yang dimulai oleh Rocha e Silva sejak tahun 1939. Bradikinin akan membuktikan prinsip autofarmakologis baru, yaitu zat yang dilepaskan dalam tubuh melalui modifikasi metabolik dari prekursor, yang aktif secara farmakologis. Menurut B.J. Hagwood, penulis biografi Rocha e Silva:
Penemuan bradikinin telah menghasilkan pemahaman baru tentang banyak fenomena fisiologis dan patologis termasuk syok peredaran darah yang disebabkan oleh bisa dan racun.
Struktur
Bradikinin, kadang-kadang disebut sebagai BK, adalah rantai peptida yang terdiri dari 9 asam amino. Urutan asam amino bradikinin adalah: Arg-Pro-Pro-Gli-Fe-Ser-Pro-Fe-Arg (RPPGFSPFR).[2] Oleh karena itu, rumus empirisnya adalah C50H73N15O11.
Metabolisme
Sistem kinin–kallikrein menghasilkan bradikinin melalui pembelahan proteolitik prekursor kininogennya, kininogen berat molekul tinggi (HMWK atau HK), oleh enzim kalikrein. Selain itu, ada bukti kuat bahwa plasmin, enzim fibrinolitik, mampu menghasilkan bradikinin setelah pembelahan HMWK.[3]
Pada manusia, bradikinin dipecah oleh banyak kininase yang berbeda: enzim pengubah angiotensin (ACE, kininase II), neprilisin,[4] NEP2, aminopeptidase P (APP), karboksipeptidase N (CPN, kininase I), karboksipeptidase M, endopeptidase netral 24.15, enzim pengubah endotelin-1, enzim pengubah endotelin-2.[5]
Fungsi
Efek
Bradikinin adalah vasodilator kuat yang bergantung pada endotelium dan diuretik ringan, yang dapat menyebabkan penurunan tekanan darah. Ia juga menyebabkan kontraksi otot polos non-vaskular di bronkus dan usus, meningkatkan permeabilitas vaskular, dan juga terlibat dalam mekanisme nyeri.[6]
Selama peradangan, ia dilepaskan secara lokal dari sel mast dan basofil selama kerusakan jaringan.[7] Khususnya terkait nyeri, bradikinin telah terbukti membuat reseptor TRPV1 peka, sehingga menurunkan ambang suhu saat reseptor tersebut aktif, sehingga mungkin berkontribusi terhadap alodinia.[8]
Sekresi awal bradikinin pascanatal menyebabkan konstriksi dan akhirnya atrofi duktus arteriosus, membentuk ligamentum arteriosum antara batang paru dan lengkung aorta. Ia juga berperan dalam konstriksi dan akhirnya oklusi sejumlah pembuluh darah janin lainnya, termasuk arteri dan vena umbilikalis. Vasokonstriksi diferensial pembuluh darah janin ini dibandingkan dengan respons vasodilator pembuluh darah lain menunjukkan bahwa dinding pembuluh darah janin ini berbeda dari pembuluh darah lain.[9]
Reseptor
Reseptor B1 (juga disebut reseptor bradikinin B1) diekspresikan hanya sebagai akibat dari cedera jaringan, dan dianggap berperan dalam nyeri kronis. Reseptor ini juga telah dijelaskan berperan dalam peradangan.[10] Telah ditunjukkan bahwa reseptor kinin B1 merekrut neutrofil melalui produksi kemokin CXCL5. Selain itu, sel endotel telah dijelaskan sebagai sumber potensial untuk jalur reseptor B1-CXCL5 ini.[11]
Reseptor B2 diekspresikan secara konstitutif dan berpartisipasi dalam peran vasodilatori bradikinin.
Bradikinin juga diduga sebagai penyebab batuk kering pada beberapa pasien yang mengonsumsi obat penghambat enzim pengubah angiotensin (ACE) yang diresepkan secara luas. Diperkirakan bahwa bradikinin diubah menjadi metabolit tidak aktif oleh ACE, oleh karena itu penghambatan enzim ini menyebabkan peningkatan kadar bradikinin; peningkatan bradikinin membuat serat somatosensori menjadi lebih sensitif dan dengan demikian menyebabkan hiperalgesia. Bradikinin dapat memediasi hal ini melalui peptida pro-inflamasi (misalnya substansi P, neuropeptida Y) dan pelepasan histamin lokal.[12][13]
Pada kasus yang parah, peningkatan bradikinin dapat menyebabkan angioedema, sebuah keadaan darurat medis.[14] Orang-orang keturunan Afrika memiliki risiko hingga lima kali lebih tinggi terkena angioedema yang disebabkan oleh penghambat ACE karena faktor risiko predisposisi keturunan seperti angioedema keturunan.[15] Batuk refrakter ini merupakan penyebab umum penghentian terapi penghambat ACE.
Aktivasi berlebihan bradikinin diduga berperan dalam penyakit langka yang disebut angioedema herediter.[16]
Rendahnya kadar bradikinin dalam tubuh berkorelasi dengan obesitas pada remaja; telah diusulkan bahwa bradikinin dapat digunakan sebagai biomarker untuk sindrom metabolik.[17]
Bradikinin telah terlibat dalam sejumlah proses perkembangan kanker.[18] Peningkatan kadar bradikinin yang diakibatkan oleh penggunaan ACE inhibitor telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker paru-paru.[19] Bradikinin telah terlibat dalam proliferasi dan migrasi sel pada kanker lambung,[20] dan antagonis bradikinin telah diselidiki sebagai agen antikanker.[21]
Bradikinin telah diusulkan sebagai penjelasan untuk banyak gejala yang terkait dengan COVID-19 termasuk batuk kering, mialgia, kelelahan, mual, muntah, diare, anoreksia, sakit kepala, penurunan fungsi kognitif, aritmia, dan kematian jantung mendadak.[22]
Implikasi terapeutik
Faktor penguat bradikinin (BPF) yang meningkatkan durasi dan besarnya efek bradikinin pada vasodilatasi dan penurunan tekanan darah yang diakibatkannya, ditemukan dalam bisa ular Bothrops jararaca.[23]
Saat ini, penghambat bradikinin (antagonis reseptor) sedang dikembangkan sebagai terapi potensial untuk angioedema herediter. Ikatibant adalah salah satu penghambat tersebut. Terdapat penghambat bradikinin tambahan. Telah lama diketahui dalam penelitian hewan bahwa bromelin, zat yang diperoleh dari batang dan daun tanaman nanas, menekan pembengkakan akibat trauma yang disebabkan oleh pelepasan bradikinin ke dalam aliran darah dan jaringan.[24] Zat lain yang bertindak sebagai penghambat bradikinin termasuk aloe[25][26] dan polifenol, zat yang ditemukan dalam minuman anggur merah dan teh hijau.[27]
Referensi
^Rocha e Silva M, Beraldo WT, Rosenfeld G (1949). "Bradykinin, a hypotensive and smooth muscle stimulating factor released from plasma globulin by snake venoms and by trypsin". American Journal of Physiology. 156 (2): 261–73. doi:10.1152/ajplegacy.1949.156.2.261. PMID18127230.
^Marcos-Contreras OA, Martinez de Lizarrondo S, Bardou I, Orset C, Pruvost M, Anfray A, et al. (November 2016). "Hyperfibrinolysis increases blood-brain barrier permeability by a plasmin- and bradykinin-dependent mechanism". Blood. 128 (20): 2423–2434. doi:10.1182/blood-2016-03-705384. PMID27531677.
^Mutschler E, Schäfer-Korting M (1997). Arzneimittelwirkungen (dalam bahasa German) (edisi ke-7). Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. ISBN978-3-8047-1377-2.Pemeliharaan CS1: Bahasa yang tidak diketahui (link)
^Dray A, Perkins M (March 1993). "Bradykinin and inflammatory pain". Trends in Neurosciences. 16 (3): 99–104. doi:10.1016/0166-2236(93)90133-7. PMID7681240.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Standring S, Gray H (2016). "Ch. 52: Development of the thorax. Section: Changes in the Fetal Circulation and Occlusion of Fetal Vessels after Birth". Gray's Anatomy: The Anatomical Basis of Clinical Practice (edisi ke-41st). Elsevier. hlm. 905–930. ISBN9780702052309. OCLC920806541.
^Fox AJ, Lalloo UG, Belvisi MG, Bernareggi M, Chung KF, Barnes PJ (July 1996). "Bradykinin-evoked sensitization of airway sensory nerves: a mechanism for ACE-inhibitor cough". Nature Medicine. 2 (7): 814–7. doi:10.1038/nm0796-814. PMID8673930.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Karlberg BE (April 1993). "Cough and inhibition of the renin-angiotensin system". Journal of Hypertension Supplement. 11 (3): S49–52. PMID8315520.
^Bas M, Adams V, Suvorava T, Niehues T, Hoffmann TK, Kojda G (August 2007). "Nonallergic angioedema: role of bradykinin". Allergy. 62 (8): 842–56. doi:10.1111/j.1398-9995.2007.01427.x. PMID17620062.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Sugawara, Akira; Shimada, Hiroki; Otsubo, Yuri; Kouketsu, Takumi; Suzuki, Susumu; Yokoyama, Atsushi (2021-05-27). "The usefulness of angiotensin-(1-7) and des-Arg9-bradykinin as novel biomarkers for metabolic syndrome". Hypertension Research (dalam bahasa Inggris). 44 (8): 1034–1036. doi:10.1038/s41440-021-00671-9. ISSN1348-4214. PMID34045691Periksa nilai |pmid= (bantuan).Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Stewart JM, Gera L, Chan DC, Bunn PA, York EJ, Simkeviciene V, Helfrich B (April 2002). "Bradykinin-related compounds as new drugs for cancer and inflammation". Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 80 (4): 275–80. doi:10.1139/y02-030. PMID12025961.
^Kmietowicz Z (October 2018). "ACE inhibitors are linked to increased lung cancer risk, study finds". BMJ. 363: k4471. doi:10.1136/bmj.k4471. PMID30355572.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Wang G, Sun J, Liu G, Fu Y, Zhang X (December 2017). "Bradykinin Promotes Cell Proliferation, Migration, Invasion, and Tumor Growth of Gastric Cancer Through ERK Signaling Pathway". Journal of Cellular Biochemistry. 118 (12): 4444–4453. doi:10.1002/jcb.26100. PMID28464378.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
^Lotz-Winter H (June 1990). "On the pharmacology of bromelain: an update with special regard to animal studies on dose-dependent effects". Planta Medica. 56 (3): 249–53. doi:10.1055/s-2006-960949. PMID2203073.
^Bautista-Pérez R, Segura-Cobos D, Vázquez-Cruz B (July 2004). "In vitro antibradykinin activity of Aloe barbadensis gel". Journal of Ethnopharmacology. 93 (1): 89–92. doi:10.1016/j.jep.2004.03.030. PMID15182910.
^Yagi A, Harada N, Yamada H, Iwadare S, Nishioka I (October 1982). "Antibradykinin active material in Aloe saponaria". Journal of Pharmaceutical Sciences. 71 (10): 1172–4. doi:10.1002/jps.2600711024. PMID7143219.
^Richard T, Delaunay JC, Mérillon JM, Monti JP (December 2003). "Is the C-terminal region of bradykinin the binding site of polyphenols?". Journal of Biomolecular Structure & Dynamics. 21 (3): 379–85. doi:10.1080/07391102.2003.10506933. PMID14616033.Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
