Bradikinin

Bradikinin

Nama
Nama IUPAC Bradikinin
Nama IUPAC (sistematis) (2S)-2-{(1^2S,3^2S,9S,12S,14^2S,17S)-1^1-[(2S)-2-Amino-5-(karbamimidoilamino)pentanoil]-9-benzil-12-(hidroksimetil)-2,4,7,10,13,15-heksaokso-5,8,11,16-tetraaza-1(2),3,14(1,2)-tripirolidina-19-benzenanonadekafana-17-karboksamido}-5-(karbamimidoilamino)asam pentanoat
Penanda
Nomor CAS	58-82-2^Y
Model 3D (JSmol)	Gambar interaktif
3DMet	{{{3DMet}}}
ChEBI	CHEBI:3165^Y
ChEMBL	ChEMBL406291^Y
ChemSpider	388341^Y
Nomor EC
IUPHAR/BPS	649
MeSH	Bradykinin
PubChem CID	439201
Nomor RTECS	{{{value}}}
UNII	S8TIM42R2W^Y
CompTox Dashboard (EPA)	DTXSID50893681
InChI InChI=1S/C50H73N15O11/c51-32(16-7-21-56-49(52)53)45(72)65-25-11-20-39(65)47(74)64-24-9-18-37(64)43(70)58-28-40(67)59-34(26-30-12-3-1-4-13-30)41(68)62-36(29-66)46(73)63-23-10-19-38(63)44(71)61-35(27-31-14-5-2-6-15-31)42(69)60-33(48(75)76)17-8-22-57-50(54)55/h1-6,12-15,32-39,66H,7-11,16-29,51H2,(H,58,70)(H,59,67)(H,60,69)(H,61,71)(H,62,68)(H,75,76)(H4,52,53,56)(H4,54,55,57)/t32-,33-,34-,35-,36-,37-,38-,39-/m0/s1^Y Key: QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N^Y InChI=1/C50H73N15O11/c51-32(16-7-21-56-49(52)53)45(72)65-25-11-20-39(65)47(74)64-24-9-18-37(64)43(70)58-28-40(67)59-34(26-30-12-3-1-4-13-30)41(68)62-36(29-66)46(73)63-23-10-19-38(63)44(71)61-35(27-31-14-5-2-6-15-31)42(69)60-33(48(75)76)17-8-22-57-50(54)55/h1-6,12-15,32-39,66H,7-11,16-29,51H2,(H,58,70)(H,59,67)(H,60,69)(H,61,71)(H,62,68)(H,75,76)(H4,52,53,56)(H4,54,55,57)/t32-,33-,34-,35-,36-,37-,38-,39-/m0/s1 Key: QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBBG
SMILES O=C(N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)O)CCC/N=C(\N)N)Cc1ccccc1)[C@H]5N(C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H]3N(C(=O)[C@H]2N(C(=O)[C@@H](N)CCC/N=C(\N)N)CCC2)CCC3)Cc4ccccc4)CO)CCC5
Sifat
Rumus kimia	C50H73N15O11
Massa molar	1.060,23 g·mol^−1
Kecuali dinyatakan lain, data di atas berlaku pada suhu dan tekanan standar (25 °C [77 °F], 100 kPa).
Y verifikasi (apa ini ^YN ?)
Referensi

kininogen 1
Pengidentifikasi
Simbol	KNG1
Simbol alternatif	KNG, BDK
Gen NCBI	3827
HGNC	6383
OMIM	612358
RefSeq	NM_001102416
UniProt	P01042
Data lain
Lokus	Chr. 3 q21-qter
Pencarian Struktur Swiss-model Domain InterPro

Bradykinin
Identifikasi
Simbol	Bradikinin
Pfam	PF06753
InterPro	IPR009608
Struktur protein yang tersedia: Pfam struktur PDB RCSB PDB; PDBe; PDBj PDBsum ringkasan struktur

Bradikinin (disingkat BK, dari bahasa Yunani brady yang artinya "lambat" + kinin (kīn(eîn)) yang artinya "bergerak") adalah peptida yang memicu peradangan. Zat ini menyebabkan arteriol melebar (membesar) melalui pelepasan prostasiklin, nitrogen monoksida, dan faktor hiperpolarisasi yang berasal dari endotelium dan membuat vena menyempit, melalui prostaglandin F2, sehingga menyebabkan kebocoran ke dalam kapiler karena peningkatan tekanan di kapiler. Bradikinin terdiri dari sembilan asam amino, dan merupakan peptida yang aktif secara fisiologis dan farmakologis dari kelompok protein kinin.

Sekelompok obat yang disebut penghambat enzim pengubah angiotensin (ACE inhibitor) meningkatkan kadar bradikinin dengan menghambat degradasinya, sehingga meningkatkan efek penurunan tekanan darah. ACE inhibitor disetujui FDA untuk pengobatan hipertensi dan gagal jantung.

Sejarah

Bradikinin ditemukan pada tahun 1948 oleh tiga orang ahli fisiologi dan farmakologi Brasil yang bekerja di Institut Biologi, di São Paulo, Brasil, yang dipimpin oleh Dr. Maurício Rocha e Silva.[1] Bersama dengan rekan-rekannya Wilson Teixeira Beraldo dan Gastão Rosenfeld, mereka menemukan efek hipotensi yang kuat dari bradikinin dalam sediaan hewan. Bradikinin terdeteksi dalam plasma darah hewan setelah penambahan bisa yang diekstrak dari Bothrops jararaca (ular berkepala tombak Brasil), yang dibawa oleh Rosenfeld dari Institut Butantan. Penemuan ini merupakan bagian dari studi berkelanjutan tentang syok sirkulasi dan enzim proteolitik yang terkait dengan toksikologi gigitan ular, yang dimulai oleh Rocha e Silva sejak tahun 1939. Bradikinin akan membuktikan prinsip autofarmakologis baru, yaitu zat yang dilepaskan dalam tubuh melalui modifikasi metabolik dari prekursor, yang aktif secara farmakologis. Menurut B.J. Hagwood, penulis biografi Rocha e Silva:

Penemuan bradikinin telah menghasilkan pemahaman baru tentang banyak fenomena fisiologis dan patologis termasuk syok peredaran darah yang disebabkan oleh bisa dan racun.

Struktur

Bradikinin, kadang-kadang disebut sebagai BK, adalah rantai peptida yang terdiri dari 9 asam amino. Urutan asam amino bradikinin adalah: Arg-Pro-Pro-Gli-Fe-Ser-Pro-Fe-Arg (RPPGFSPFR).[2] Oleh karena itu, rumus empirisnya adalah C₅₀H₇₃N₁₅O₁₁.

Metabolisme

Sistem kinin–kallikrein menghasilkan bradikinin melalui pembelahan proteolitik prekursor kininogennya, kininogen berat molekul tinggi (HMWK atau HK), oleh enzim kalikrein. Selain itu, ada bukti kuat bahwa plasmin, enzim fibrinolitik, mampu menghasilkan bradikinin setelah pembelahan HMWK.[3]

Pada manusia, bradikinin dipecah oleh banyak kininase yang berbeda: enzim pengubah angiotensin (ACE, kininase II), neprilisin,[4] NEP2, aminopeptidase P (APP), karboksipeptidase N (CPN, kininase I), karboksipeptidase M, endopeptidase netral 24.15, enzim pengubah endotelin-1, enzim pengubah endotelin-2.[5]

Fungsi

Efek

Bradikinin adalah vasodilator kuat yang bergantung pada endotelium dan diuretik ringan, yang dapat menyebabkan penurunan tekanan darah. Ia juga menyebabkan kontraksi otot polos non-vaskular di bronkus dan usus, meningkatkan permeabilitas vaskular, dan juga terlibat dalam mekanisme nyeri.[6]

Selama peradangan, ia dilepaskan secara lokal dari sel mast dan basofil selama kerusakan jaringan.[7] Khususnya terkait nyeri, bradikinin telah terbukti membuat reseptor TRPV1 peka, sehingga menurunkan ambang suhu saat reseptor tersebut aktif, sehingga mungkin berkontribusi terhadap alodinia.[8]

Sekresi awal bradikinin pascanatal menyebabkan konstriksi dan akhirnya atrofi duktus arteriosus, membentuk ligamentum arteriosum antara batang paru dan lengkung aorta. Ia juga berperan dalam konstriksi dan akhirnya oklusi sejumlah pembuluh darah janin lainnya, termasuk arteri dan vena umbilikalis. Vasokonstriksi diferensial pembuluh darah janin ini dibandingkan dengan respons vasodilator pembuluh darah lain menunjukkan bahwa dinding pembuluh darah janin ini berbeda dari pembuluh darah lain.[9]

Reseptor

• Reseptor B₁ (juga disebut reseptor bradikinin B1) diekspresikan hanya sebagai akibat dari cedera jaringan, dan dianggap berperan dalam nyeri kronis. Reseptor ini juga telah dijelaskan berperan dalam peradangan.[10] Telah ditunjukkan bahwa reseptor kinin B₁ merekrut neutrofil melalui produksi kemokin CXCL5. Selain itu, sel endotel telah dijelaskan sebagai sumber potensial untuk jalur reseptor B1-CXCL5 ini.[11]
• Reseptor B₂ diekspresikan secara konstitutif dan berpartisipasi dalam peran vasodilatori bradikinin.

Reseptor kinin B₁ dan B₂ termasuk dalam keluarga reseptor terhubung protein G (GPCR).

Gangguan

Bradikinin juga diduga sebagai penyebab batuk kering pada beberapa pasien yang mengonsumsi obat penghambat enzim pengubah angiotensin (ACE) yang diresepkan secara luas. Diperkirakan bahwa bradikinin diubah menjadi metabolit tidak aktif oleh ACE, oleh karena itu penghambatan enzim ini menyebabkan peningkatan kadar bradikinin; peningkatan bradikinin membuat serat somatosensori menjadi lebih sensitif dan dengan demikian menyebabkan hiperalgesia. Bradikinin dapat memediasi hal ini melalui peptida pro-inflamasi (misalnya substansi P, neuropeptida Y) dan pelepasan histamin lokal.[12][13]

Pada kasus yang parah, peningkatan bradikinin dapat menyebabkan angioedema, sebuah keadaan darurat medis.[14] Orang-orang keturunan Afrika memiliki risiko hingga lima kali lebih tinggi terkena angioedema yang disebabkan oleh penghambat ACE karena faktor risiko predisposisi keturunan seperti angioedema keturunan.[15] Batuk refrakter ini merupakan penyebab umum penghentian terapi penghambat ACE.

Aktivasi berlebihan bradikinin diduga berperan dalam penyakit langka yang disebut angioedema herediter.[16]

Rendahnya kadar bradikinin dalam tubuh berkorelasi dengan obesitas pada remaja; telah diusulkan bahwa bradikinin dapat digunakan sebagai biomarker untuk sindrom metabolik.[17]

Bradikinin telah terlibat dalam sejumlah proses perkembangan kanker.[18] Peningkatan kadar bradikinin yang diakibatkan oleh penggunaan ACE inhibitor telah dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker paru-paru.[19] Bradikinin telah terlibat dalam proliferasi dan migrasi sel pada kanker lambung,[20] dan antagonis bradikinin telah diselidiki sebagai agen antikanker.[21]

Bradikinin telah diusulkan sebagai penjelasan untuk banyak gejala yang terkait dengan COVID-19 termasuk batuk kering, mialgia, kelelahan, mual, muntah, diare, anoreksia, sakit kepala, penurunan fungsi kognitif, aritmia, dan kematian jantung mendadak.[22]

Implikasi terapeutik

Faktor penguat bradikinin (BPF) yang meningkatkan durasi dan besarnya efek bradikinin pada vasodilatasi dan penurunan tekanan darah yang diakibatkannya, ditemukan dalam bisa ular Bothrops jararaca.[23]

Saat ini, penghambat bradikinin (antagonis reseptor) sedang dikembangkan sebagai terapi potensial untuk angioedema herediter. Ikatibant adalah salah satu penghambat tersebut. Terdapat penghambat bradikinin tambahan. Telah lama diketahui dalam penelitian hewan bahwa bromelin, zat yang diperoleh dari batang dan daun tanaman nanas, menekan pembengkakan akibat trauma yang disebabkan oleh pelepasan bradikinin ke dalam aliran darah dan jaringan.[24] Zat lain yang bertindak sebagai penghambat bradikinin termasuk aloe[25][26] dan polifenol, zat yang ditemukan dalam minuman anggur merah dan teh hijau.[27]

Referensi

1. Rocha e Silva M, Beraldo WT, Rosenfeld G (1949). "Bradykinin, a hypotensive and smooth muscle stimulating factor released from plasma globulin by snake venoms and by trypsin". American Journal of Physiology. 156 (2): 261–73. doi:10.1152/ajplegacy.1949.156.2.261. PMID 18127230. 
2. Pinheiro, AS; Silbak, S; Schmaier, AH (February 2022). "Bradykinin — An elusive peptide in measuring and understanding". Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis. 6 (2): e12673. doi:10.1002/rth2.12673. PMC 8886326  Periksa nilai |pmc= (bantuan). PMID 35252738 Periksa nilai |pmid= (bantuan). 
3. Marcos-Contreras OA, Martinez de Lizarrondo S, Bardou I, Orset C, Pruvost M, Anfray A, et al. (November 2016). "Hyperfibrinolysis increases blood-brain barrier permeability by a plasmin- and bradykinin-dependent mechanism". Blood. 128 (20): 2423–2434. doi:10.1182/blood-2016-03-705384 . PMID 27531677. 
4. "MME membrane metalloendopeptidase [Homo sapiens (human)]". www.ncbi.nlm.nih.gov. Diakses tanggal 2022-02-06. 
5. Campbell DJ (2018-09-19). "Neprilysin Inhibitors and Bradykinin". Frontiers in Medicine. 5: 257. doi:10.3389/fmed.2018.00257 . PMC 6157573 . PMID 30283782. 
6. Mutschler E, Schäfer-Korting M (1997). Arzneimittelwirkungen (dalam bahasa German) (edisi ke-7). Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. ISBN 978-3-8047-1377-2. Pemeliharaan CS1: Bahasa yang tidak diketahui (link)
7. Dray A, Perkins M (March 1993). "Bradykinin and inflammatory pain". Trends in Neurosciences. 16 (3): 99–104. doi:10.1016/0166-2236(93)90133-7. PMID 7681240.  Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
8. Mathivanan S, Devesa I, Changeux JP, Ferrer-Montiel A (2016-06-23). "Bradykinin Induces TRPV1 Exocytotic Recruitment in Peptidergic Nociceptors". Frontiers in Pharmacology. 7: 178. doi:10.3389/fphar.2016.00178 . PMC 4917537 . PMID 27445816. 
9. Standring S, Gray H (2016). "Ch. 52: Development of the thorax. Section: Changes in the Fetal Circulation and Occlusion of Fetal Vessels after Birth". Gray's Anatomy: The Anatomical Basis of Clinical Practice (edisi ke-41st). Elsevier. hlm. 905–930. ISBN 9780702052309. OCLC 920806541. 
10. McLean PG, Ahluwalia A, Perretti M (August 2000). "Association between kinin B(1) receptor expression and leukocyte trafficking across mouse mesenteric postcapillary venules". The Journal of Experimental Medicine. 192 (3): 367–80. doi:10.1084/jem.192.3.367. PMC 2193221 . PMID 10934225. 
11. Duchene J, Lecomte F, Ahmed S, Cayla C, Pesquero J, Bader M, et al. (October 2007). "A novel inflammatory pathway involved in leukocyte recruitment: role for the kinin B1 receptor and the chemokine CXCL5". Journal of Immunology. 179 (7): 4849–56. doi:10.4049/jimmunol.179.7.4849. PMC 3696729 . PMID 17878384. 
12. Fox AJ, Lalloo UG, Belvisi MG, Bernareggi M, Chung KF, Barnes PJ (July 1996). "Bradykinin-evoked sensitization of airway sensory nerves: a mechanism for ACE-inhibitor cough". Nature Medicine. 2 (7): 814–7. doi:10.1038/nm0796-814. PMID 8673930.  Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
13. Karlberg BE (April 1993). "Cough and inhibition of the renin-angiotensin system". Journal of Hypertension Supplement. 11 (3): S49–52. PMID 8315520. 
14. Li HH (2018-05-22). "Angioedema: Practice Essentials, Background, Pathophysiology". Medscape. 
15. Guyer AC, Banerji A. "ACE inhibitor-induced angioedema". UpToDate. Diakses tanggal 2018-06-03. 
16. Bas M, Adams V, Suvorava T, Niehues T, Hoffmann TK, Kojda G (August 2007). "Nonallergic angioedema: role of bradykinin". Allergy. 62 (8): 842–56. doi:10.1111/j.1398-9995.2007.01427.x . PMID 17620062.  Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
17. Sugawara, Akira; Shimada, Hiroki; Otsubo, Yuri; Kouketsu, Takumi; Suzuki, Susumu; Yokoyama, Atsushi (2021-05-27). "The usefulness of angiotensin-(1-7) and des-Arg9-bradykinin as novel biomarkers for metabolic syndrome". Hypertension Research (dalam bahasa Inggris). 44 (8): 1034–1036. doi:10.1038/s41440-021-00671-9 . ISSN 1348-4214. PMID 34045691 Periksa nilai |pmid= (bantuan).  Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
18. Stewart JM, Gera L, Chan DC, Bunn PA, York EJ, Simkeviciene V, Helfrich B (April 2002). "Bradykinin-related compounds as new drugs for cancer and inflammation". Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 80 (4): 275–80. doi:10.1139/y02-030. PMID 12025961. 
19. Kmietowicz Z (October 2018). "ACE inhibitors are linked to increased lung cancer risk, study finds". BMJ. 363: k4471. doi:10.1136/bmj.k4471. PMID 30355572.  Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
20. Wang G, Sun J, Liu G, Fu Y, Zhang X (December 2017). "Bradykinin Promotes Cell Proliferation, Migration, Invasion, and Tumor Growth of Gastric Cancer Through ERK Signaling Pathway". Journal of Cellular Biochemistry. 118 (12): 4444–4453. doi:10.1002/jcb.26100. PMID 28464378.  Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)
21. Stewart JM (2003). "Bradykinin antagonists as anti-cancer agents". Current Pharmaceutical Design. 9 (25): 2036–42. doi:10.2174/1381612033454171. PMID 14529414. 
22. Garvin MR, Alvarez C, Miller JI, Prates ET, Walker AM, Amos BK, et a (July 7, 2020). "A mechanistic model and therapeutic interventions for COVID-19 involving a RAS-mediated bradykinin storm". eLife. 9. doi:10.7554/eLife.59177 . PMC 7410499 . PMID 32633718.  Galat gaya Vancouver: punctuation (bantuan)
23. Ferreira S (1965). "A bradykinin-potentiation factor (BPF) present in the venom of Bothrops jararaca". British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. 24 (1): 163–69. doi:10.1111/j.1476-5381.1965.tb02091.x . PMC 1704050 . PMID 14302350. 
24. Lotz-Winter H (June 1990). "On the pharmacology of bromelain: an update with special regard to animal studies on dose-dependent effects". Planta Medica. 56 (3): 249–53. doi:10.1055/s-2006-960949 . PMID 2203073. 
25. Bautista-Pérez R, Segura-Cobos D, Vázquez-Cruz B (July 2004). "In vitro antibradykinin activity of Aloe barbadensis gel". Journal of Ethnopharmacology. 93 (1): 89–92. doi:10.1016/j.jep.2004.03.030. PMID 15182910. 
26. Yagi A, Harada N, Yamada H, Iwadare S, Nishioka I (October 1982). "Antibradykinin active material in Aloe saponaria". Journal of Pharmaceutical Sciences. 71 (10): 1172–4. doi:10.1002/jps.2600711024. PMID 7143219. 
27. Richard T, Delaunay JC, Mérillon JM, Monti JP (December 2003). "Is the C-terminal region of bradykinin the binding site of polyphenols?". Journal of Biomolecular Structure & Dynamics. 21 (3): 379–85. doi:10.1080/07391102.2003.10506933. PMID 14616033.  Parameter |s2cid= yang tidak diketahui akan diabaikan (bantuan)