757 (pada mulanya bernama "7N7") didesain oleh Boeing untuk melengkapi fungsi 767 pada jalur yang kurang sibuk. Pesawat ini memiliki jangkauan trans-atlantik, serta merupakan satu dari pelopor pesawat ETOPS-rated karena mampu terbang tinggi dan jauh, serta dilengkapi dengan mesin berkekuatan besar. Agar lebih ekonomis, kapasitas penumpangnya ditingkatkan hingga 50 lebih banyak dari 767.757 banyak menggunakan komponen-komponen yang sama dengan 767, kedua pesawat ini juga memiliki sertifikasi FAA yang sama sehingga memungkinkan crew-nya memperoleh sertifikat untuk keduanya dengan hanya melakukan satu pelatihan. Fuselage 757 mempunyai diameter yang sama dengan 707, 727 dan 737. Produksi 757 dihentikan setelah mencapai angka 1000 dan digantikan dengan 737-900 walaupun jangkauan terbangnya tidak sama.
757 menjadi favorit perusahaan penerbangan yang membutuhkan pesawat untuk terbang jauh, rute kurus, serta rute antar-benua dan trans-atlantik yang murah. Ia juga disukai oleh perusahaan penerbangan dari iklim "panas dan tinggi" seperti Mexico City. Nilai jual kembali 757 telah meningkat sejak produksinya dihentikan. Malahan pada 29 Desember 2004, order dari Continental Airlines ke Boeing untuk pembuatan 787-8 dan 737-800 baru termasuk sepuluh pesawat 757-300 bekas.
757 merupakan pesawat Boeing pertama yang menggunakan mesin non-US yaitu Rolls-Royce RB211-535. Baru di kemudian hari Pratt & Whitney PW2000 turut ditawarkan sebagai pilihan.
Varian
757 dikeluarkan dalam dua varian dasar. 757-200 lebih pendek dan memiliki jangkauan operasi lebih jauh daripada 757-300. Seri -100 pada mulanya merupakan salah satu varian tetapi tidak dibangun.
757-100
Model ini merupakan desain awal 757 dengan kapasitas 150 tempat duduk dan merupakan pengganti langsung dari 727. Akan tetapi, ia gagal menarik perhatian konsumen sehingga tidak pernah diproduksi.
757-200
757-200 adalah versi definitif dan menjadi mayoritas dari 757 yang diproduksi. Ia juga dikeluarkan dalam bentuk pesawat kargo (757-200F) dan versi gabungan penumpang-kargo. Penerbangan pertamanya pada Februari 1982. Jangkauan terbang 4.000 nm.
Crew: 2, Penumpang: 192-239 dalam konfigurasi satu atau dua kelas
757-300
757-300 adalah versi yang dipanjangkan sehingga dapat membawa penumpang lebih banyak dengan mengurangi jangkauan terbangnya. Pesawat ini merupakan pesawat Narrow-body terpanjang didunia Penerbangan perdananya pada Agustus 1996. Jangkauan terbang 3.500 nm. Pesawat ini kurang diminati sehingga hanya 55 unit yang dipesan. Crew: 2, Penumpang: 239-289 dalam konfigurasi satu atau dua kelas
Varian Pribadi dan Militer
United States Air Force menggunakan beberapa 757 untuk penerbangan VIP: didesain sebagai C-32, pesawat ini sering digunakan untuk mengangkut Wakil Presiden Amerika Serikat dengan callsign "Air Force Two." Royal New Zealand Air Force juga memiliki dua 757 yang digunakan untuk mengangkut pasukan dan VIP. 757 juga digunakan sebagai pesawat kepresidenan Argentina, dan menjadi bagian dari jajaran pesawat keluarga kerajaan Arab Saudi.
Kandidat presiden John Kerry menyewa pesawat 757-200, Freedom Bird, untuk digunakan selama kampanye Presiden Amerika Serikat tahun 2004.
Paling tidak ada tiga 757 yang digunakan sebagai pesawat pribadi: Ron Burkle (pengusaha supermarket), Lady Gaga (penyanyi) dan Paul Allen (Microsoft co-founder). Allen juga membeli sebuah 757 sebagai pesawat bagi team basket Portland TrailBlazers.
Penggunaan saat ini
Mayoritas 757 digunakan untuk penerbangan domestik bagi perusahaan-perusahaan penerbangan di Amerika Serikat. Sebagian penerbangan seperti Royal Nepal Airlines dan Icelandair menggunakan 757 untuk penerbangan internasional mereka. Bagi kebanyakan negara dunia ketiga, 757 merupakan pengganti yang sesuai untuk 707
Pada mulanya, 757 merupakan sebuah model yang sukses tetapi pada pertengahan 1990, penjualannya menurun secara drastis. 757 pada mulanya digunakan untuk penerbangan yang jauh dan tidak sibuk. Akan tetapi, setelah jalur tersebut menjadi sibuk, 757 digantikan dengan pesawat berbadan sempit lainnya yang lebih ekonomis. Bagi penerbangan jarak pendek, keluarga 737 dan A320 lebih sesuai digunakan. Bagi penerbanganan dengan penumpang lebih ramai, 737-900 dan A321 digunakan karena lebih ekonomis.