VKORC1 (англ.Vitamin K epoxide reductase complex subunit 1) – білок, який кодується однойменним геном, розташованим у людей на короткому плечі 16-ї хромосоми в позиції 11.2.[4] Невеликий трансмембранний білок ЕПР, котрий відіграє важливу роль у метаболізмі вітаміну К та є фармакологічною мішенню варфарину.[5]мРНКVKORC1 експресується в багатьох тканинах людського організму.[6]
Активність кодованого ферментного комплексу вперше була описана ще в 1970-х роках,[7] але сам ген клонований тільки у 2004 році, двома різними групами науковців.[8][9] Ген VKORC1 кодує епоксидредуктазний комплекс вітаміну К — фермент, що каталізує реакцію відновлення 2,3-епоксид вітаміну К (неактивної форми) до вітамін К гідрохінон (активний стан) необхідного для реакції γ-глутамілкарбоксилювання. Доступність відновленого вітаміну К має важливе значення для кількох К-вітамін-залежних факторів згортання крові, де він слугує в якості кофактора, (фактор VII, фактор IX і фактор X).[10]
Дефіцит вітаміну К може призводити до небезпечних для життя кровотеч, особливо під час прийому антикоагулянтівкумаринового ряду, наприклад варфарину. Він є блокатором епоксидредуктази вітаміну К, тим самим впливаючи на синтез факторів згортання. Це призводить до уповільнення процесів коагуляції крові. Певні поліморфізми гену VKORC1 асоціюються з дефіцитом ферменту, що може призвести до неадекватної відповіді на терапію із застосуванням варфарину.
Структура гену
Генетична інформація гену VKORC1 закодована у 5126 пар основ, ген містить 4 екзони та охоплює приблизно 5 КБ.[8][9] Довжина кодованого білка складає 163 амінокислот з відносною молекулярною масою близько 18 Кда.
[[Файл:Genomic location for VKORC1-gene.png|міні|371x371пкс|Локалізація гену VKORC1 на 16 хромосомі [1] [Архівовано 17 вересня 2019 у Wayback Machine.]|альт=]]
Фармакогенетика
Варіації гену VKORC1 представляють терапевтичний інтерес, як з точки зору його ролі у сприянні високої варіабельності вимог дозування антикоагулянтівкумаринового ряду, і як потенційного учасника при розладах спричинених дефіцитом вітаміну K.[9]
Варфарин
Варфарин[11] — це пероральний антикоагулянт, який використовується для профілактики тромбоемболічних захворювань у пацієнтів з тромбозом глибоких вен, миготливою аритмією, інсультом або протезом клапана серця[12]. Варфарин, як і інші препарати кумаринового типу з аналогічним механізмом дії, є інгібітором VKORC1, що призводить до зменшення кількості вітаміну К, доступного в якості кофактора для білків згортання крові.[5]
Основною метою терапії варфарином - підтримка стабільного МНО (в діапазоні 2,0-3,0).[7]
Комерційний варфарин вводять як рацемічну суміш його енантіомерів R і S.[13] Більш потужний S-варфарин метаболізується головним чином CYP2C9 і виділяється з жовчю, тоді як енантіомер R-варфарин метаболізується іншими членами родини цитохрому P450 і виділяється з сечею.[13] Попри ефективність, дозування варфарину є складним завданням через його вузьку терапевтичну дію та високий ступінь індивідуальної варіабельності реакції організму на дозування препарату (від 0,6 до 15,5 мг / день).[14][15][16][17] Неправильне дозування варфарину пов'язане зі значним ризиком крововиливу.[12][18]
Ген VKORC1 вважається геном-кандидатом в якості фармакологічної мішені для варфарину.[14]
Резистентність до варфарину
Високий ступінь індивідуальної варіабельності відповіді на варфарин привела до багатьох досліджень, в яких робилися спроби пояснити фактори, що впливають на реакцію до варфарину.[12][19] До клонування гену VKORC1 було відомо, що певні генотипи CYP2C9 впливають на метаболізм варфарину та подальшу відповідь організму.[7] Генотип гену CYP2C9, серед пацієнтів що застосували антикоагулянти, пояснив ~ 10% варіабельностей терапевтичної дози варфарину.[7][18] Однак, більш пізні дослідження послідовно показали, що генотип гену VKORC1, є найбільшим предиктором дози варфарину.[20] Варфарин є антикоагулянтом, він розріджує кров і запобігає утворенню тромбів. Препарат діє шляхом зв'язуванням із ферментом VKORC1 і тим самим блокує (інгібує) активацію білків згортання крові.[2] [Архівовано 25 березня 2020 у Wayback Machine.] Численні поліморфізми в гені VKORC1 були пов'язані зі стійкістю до варфарину, стану, при якому індивідам потрібні більші дози препарату.
Найбільш поширений поліморфізм гену VKORC1, що призводить до варфаринової резистентності — це заміна аспарагінової кислоти на амінокислоту тирозин в положенні 36 (Asp36Tyr або D36Y). Цей поліморфізм призводить до утворення ферменту VKORC1 із низькою здатністю зв'язуватися з варфарином. В результаті, для пригнічення ферменту VKORC1 і зупинки процесу згортання крові необхідна більша доза варфарину. Якщо люди з резистентністю до варфарину приймають середню дозу препарату (або менше), вони знаходяться в групі ризику утворення тромбів.
В цілому, поліморфізми гену VKORC1 складають ~ 25% випадків варіацій реакції на різні дози варфарину.[21][22]
G3673A, або -1639 G> A являє собою поліморфізм в області промотора VKORC1, носії котрого реагують на нижчу дозу варфарину, ніж носії алельного варіанту G. Клінічні дослідження показали, що носіям алельного варіанту А потрібно зменшити терапевтичну дозу варфарину на 28%.[23] На даний генотип припадає 5-30% варіабельності реакції на варфарин.[17]
Даний поліморфізм має виражені відмінності в частоті зустрічаємості серед різних етнічних груп; в азійських груп населення він складає понад 90%[24], у кавказьких популяціях 40%[25].
Варіант G9041A, або 3730 G> A, пов'язаний із потребою в більшій дозі варфарину.[16] Серед азійських груп населення частота зустрічаємості складає 9%, європейських - 35%, афроамериканців - 52%.[7]
Література
The status, quality, and expansion of the NIH full-length cDNA project: the Mammalian Gene Collection (MGC). Genome Res. 14: 2121—2127. 2004. PMID15489334doi:10.1101/gr.2596504
Tie J.-K., Nicchitta C., von Heijne G., Stafford D.W. (2005). Membrane topology mapping of vitamin K epoxide reductase by in vitro translation/cotranslocation. J. Biol. Chem. 280: 16410—16416. PMID15716279doi:10.1074/jbc.M500765200
Schulman S., Wang B., Li W., Rapoport T.A. (2010). Vitamin K epoxide reductase prefers ER membrane-anchored thioredoxin-like redox partners. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 107: 15027—15032. PMID20696932doi:10.1073/pnas.1009972107
Rishavy M.A., Usubalieva A., Hallgren K.W., Berkner K.L. (2011). Novel insight into the mechanism of the vitamin K oxidoreductase (VKOR): electron relay through Cys43 and Cys51 reduces VKOR to allow vitamin K reduction and facilitation of vitamin K-dependent protein carboxylation. J. Biol. Chem. 286: 7267—7278. PMID20978134doi:10.1074/jbc.M110.172213
Tie J.K., Jin D.Y., Stafford D.W. (2012). Human vitamin K epoxide reductase and its bacterial homologue have different membrane topologies and reaction mechanisms. J. Biol. Chem. 287: 33945—33955. PMID22923610doi:10.1074/jbc.M112.402941
↑Архівована копія. Архів оригіналу за 8 вересня 2019. Процитовано 25 жовтня 2019.{{cite web}}: Обслуговування CS1: Сторінки з текстом «archived copy» як значення параметру title (посилання)
![[1]](https://cdn.genecards.org/genomic-location-v4-11/VKORC1-gene.png){kind=link}
