Синефрин, або, точніше, p-синефрин, є алкалоїдом, який зустрічається в деяких рослинах і тваринах, а також входить до складу лікарських препаратів (наприклад, його m-заміщений аналог, відомий як нео-синефрин).[1] Ця речовина присутня в дуже низьких концентраціях у звичайних харчових продуктах, таких як апельсиновий сік та інші цитрусові продукти. Екстракти плодів деяких цитрусових або очищений синефрин також продаються в США, іноді в поєднанні з кофеїном, як дієтичні добавки для перорального споживання, що сприяють зниженню ваги. Як фармацевтичний засіб м-синефрин (фенілефрин) все ще використовується як симпатоміметик (через його гіпертензивні та вазоконстрикторні властивості), переважно у вигляді ін’єкцій для лікування невідкладних станів, таких як шок, і іноді перорально для лікування бронхіальних проблем, пов’язаних з астмою і сінною лихоманкою. [a]
Важливо розрізняти дослідження, що стосуються синефрину як єдиної хімічної речовини (синефрин може існувати у формі будь-якого з двох стереоізомерів, d- та l-синефрину, які відрізняються хімічно та фармакологічно), і синефрину, який змішується з іншими препаратами. та/або міститься у складі рослинних екстрактів. Суміші, що містять синефрин лише як один із хімічних компонентів (незалежно від того, чи мають вони синтетичне чи природне походження), не обов'язково справляють такі ж біологічні ефекти, як синефрин окремо.[2]
Синефрин є безбарвною кристалічною твердою речовиною, розчинною у воді. Його молекулярна структура базується на скелеті фенетиламіну та пов’язана з структурою багатьох інших лікарських засобів і з основними нейромедіаторамиадреналіном і норадреналіном.
В природі
Хоча синефрин уже відомий як синтетична органічна сполука, вперше він був виділений як природний продукт із листя різних цитрусових дерев, і його присутність у різних цитрусових соках відзначена Стюартом та його співробітниками на початку 1960-х років.[3] У 1970 році Вітон і Стюарт опублікували дослідження розподілу синефрину серед вищих рослин.[4] Згодом він був виявлений у видів Evodia[5] та Zanthoxylum[6], усіх рослин родини Rutaceae.
Слідові рівні (0,003%) синефрину також були виявлені в висушеному листі Pogostemon cablin (пачулі, Lamiaceae).[7] Він також зустрічається в деяких видах кактусів родів Coryphantha і Dolichothele.[8]
У цитрусових
Повідомлялося, що екстракти незрілих плодів азіатських сортів Citrus aurantium (широко відомого як «гіркий» апельсин), зібраних у Китаї, містять рівні синефрину приблизно 0,1–0,3%, або ~1–3 мг/г;[9] Аналіз сушених плодів C. aurantium, вирощених в Італії, показав концентрацію синефрину ~1 мг/г, причому шкірка містить утричі більше, ніж м’якоть.[10]
Солодкі апельсини сортів Tarocco, Naveline і Navel, куплені на італійському ринку, містять ~13–34 мкг/г (що відповідає 13–34 мг/кг) синефрину; на основі цих результатів було підраховано, що вживання одного «середнього» апельсина Tarocco призведе до споживання ~6 мг синефрину.[11][12]
У людини та інших тварин
Низькі рівні синефрину були виявлені в нормальній людській сечі[13][14], а також в інших тканинах ссавців.[13][15][16]
Стереоізомери
Синефрин існує у вигляді двох енантіомерів, біологічні ефекти котрих різні.[17]
Біосинтез
Вважається, що біосинтез синефрину у видів цитрусових відбувається за таким шляхом: тирозин → тирамін → N-метилтирамін → синефрин, за участю ферментів тирозиндекарбоксилази на першому етапі, тирамін-N-метилтрансферази на другому та N-метил-тирамін-β-гідроксилаза в третій.[18][19] Цей шлях відрізняється від того, який, як вважають, відбувається у тварин і включає октопамін : тирамін → октопамін → синефрин, де перетворення тираміну в октопамін відбувається за допомогою дофамін-β-гідроксилази, а перетворення октопаміну в синефрин - за допомогою фенілетаноламін-N-метилтрансферази.[18][20]
Фармацевтичне використання
Як синтетична лікарська речовина синефрин вперше з'явився в Європі наприкінці 1920-х років під назвою Sympatol. Одна з перших статей, що описує його фармакологічні та токсикологічні властивості, була написана Лашем, який отримав його від віденської компанії Syngala.[21]. В 1930 році Рада з фармацевтики та хімії Американської медичної асоціації прийняла синефрин для включення в свій список «нових і неофіційних засобів» як засіб для лікування, як перорального, так і парентерального., "від нападів сінної лихоманки, астми, кашлю, спазмів астми та коклюшу (коклюшу)".[22][23] Однак синефрин був виключений зі списку Ради в 1934 році.
Опублікований у 1966 році Підручник органічної медичної та фармацевтичної хімії описав синефрин (у формі його рацемічного тартрату) як симпатоміметичний засіб, який був «менш ефективним, ніж адреналін», і який використовувався для лікування хронічної гіпотензії, колапсу внаслідок до шоку та інших станів, що призводять до гіпотонії.[24] У пізнішому підручнику (1972 р.) синефрин був описаний як препарат, що продається в Європі, який застосовували в ситуаціях, пов’язаних із шоком, таким як хірургічний або бактеріємічний шок, а також шок, пов’язаний із спинномозковою анестезією.[25]
Хімія
Властивості
З точки зору молекулярної структури, синефрин має скелет фенетиламіну з фенольноюгідроксигрупою, спиртовою гідроксигрупою та N -метильованою аміногрупою. Крім того, синефрин можна описати як фенілетаноламін з N -метильним і п -гідроксизамісником. Аміногрупа надає основні властивості молекулі, тоді як фенольна група –OH є слабокислою: уявні (див. оригінальну статтю для обговорення) pK a s для протонованого синефрину становлять 9,55 (фенольний H) і 9,79 (амонієвий H).[26]
Звичайними солями рацемічного синефрину є його гідрохлорид C 9 H 13 NO 2. HCl, т.пл 150–152°,[27]оксалат (C 9 H 13 NO 2) 2. C2H2O4,т.пл 221–222 °C,[3] і тартрат (Sympatol), (C 9 H 13 NO 2) 2. C4H6O6,т.пл 188–190 °C.[24][28]
↑Wagner H., Ulrich-Merzenich G. (2009). Synergy research: approaching a new generation of phytopharmaceuticals. Phytomedicine. 16 (2–3): 97—110. doi:10.1016/j.phymed.2008.12.018. PMID19211237.
↑Wheaton T. A., Stewart I. (1970). The distribution of tyramine, N-methyltyramine, hordenine, octopamine and synephrine in higher plants. Lloydia. 33 (2): 244—254. PMID5495514.
↑Ko H. C., Chen K. T., Chen C. F., Su J. P., Chen C. M., Wang G. J. (2006). Chemical and biological comparisons on Evodia with two related species of different locations and conditions. Journal of Ethnopharmacology. 108 (2): 257—263. doi:10.1016/j.jep.2006.05.020. PMID16824714.
↑Swinehart J. A., Stermitz F. R. (1980). Bishordeninyl terpene alkaloids and other constituents of Zanthoxylum culantrillo and Z. coriaceum. Phytochemistry. 19 (6): 1219—1223. doi:10.1016/0031-9422(80)83087-1.
↑Kim S. P., Moon E., Nam S. H., Friedman M. (2012). Composition of Herba Pogostemonis water extract and protection of infected mice against Salmonella typhimurium-induced liver damage and mortality by stimulation of innate immune cells. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 60 (49): 12122—12130. doi:10.1021/jf304466t. PMID23186318.
↑Pellati F., Benvenuti S., Melegari M. (2005). Enantioselective LC analysis of synephrine in natural products on a protein-based chiral stationary phase. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 37 (5): 839—849. doi:10.1016/j.jpba.2004.09.008. PMID15862657.
↑Mattoli L., Cangi F., Maidecchi A., Ghiara C., Tubaro M., Traldi P. (2005). A rapid liquid chromatography electrospray ionization mass spectrometry method for evaluation of synephrine in Citrus aurantium L. samples. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 53 (26): 9860—9866. doi:10.1021/jf051270+. PMID16366666.
↑ абIbrahim K. E., Couch M. W., Williams C. M., Budd M. B., Yost R. A., Midgley J. M. (1984). Quantitative measurement of octopamines and synephrines in urine using capillary column gas chromatography negative ion chemical ionization mass spectrometry. Analytical Chemistry. 56 (9): 1695—1699. doi:10.1021/ac00273a037. PMID6435479.
↑Wang R., Wan L., Li Q., Liu X., Huang Y. (2007). Chemiluminescence of synephrine based on the cerium(IV)–rhodamine B system. Luminescence. 22 (2): 140—146. doi:10.1002/bio.937. PMID17089346.
↑Watson D.G., Midgley J.M., Chen R.N., Huang W., Bain G.M., McDonald N.M., Reid J.L., McGhee C.N.J. (1990). Analysis of biogenic amines and their metabolites in biological tissues and fluids by gas chromatography—negative ion chemical ionization mass spectrometry (GC-NICIMS). Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. 8 (8–12): 899—904. doi:10.1016/0731-7085(90)80139-g. PMID2100639.
↑Ibrahim K. E., Couch M. W., Williams C. M., Fregly M. J., Midgley J. M. (1985). m-Octopamine: normal occurrence with p-octopamine in mammalian sympathetic nerves. Journal of Neurochemistry. 44 (6): 1862—1867. doi:10.1111/j.1471-4159.1985.tb07180.x. PMID3921667.
↑Ranieri R. L., McLaughlin J. L. (1976). Cactus alkaloids. XXVIII. β-Phenethylamine and tetrahydroisoquinoline alkaloids from the Mexican cactus Dolichothele longimamma. The Journal of Organic Chemistry. 41 (2): 319—323. doi:10.1021/jo00864a030.
↑Bartley A. P. Breksa III, Ishida B. K. (2010). PCR amplification and cloning of tyrosine decarboxylase involved in synephrine biosynthesis in Citrus. New Biotechnology. 27 (4): 308—316. doi:10.1016/j.nbt.2010.04.003. PMID20403465.
↑D'Andrea G., Terrazzino S., Fortina D., Farruggioa A., Rinaldi L., Leon A. (2003). HPLC electrochemical detection of trace amines in human plasma and platelets and expression of mRNA transcripts of trace amine receptors in circulating leukocytes. Neuroscience Letters. 346 (1–2): 89—92. doi:10.1016/s0304-3940(03)00573-1. PMID12850555.
↑Lasch F (1927). Über die Pharmakologie des Sympathols, einer neuen adrenalinähnlichen Substanz. (Zugleich ein Beitrag zur Frage der chemischen Konstitution und pharmakodynamischen Wirkung). Naunyn-Schmiedebergs Archiv für Experimentelle Pathologie und Pharmakologie. 124 (3–4): 231—244. doi:10.1007/bf01861902.
↑Hartung W (1931). Epinephrine and related compounds: influence of structure on physiological activity. Chemical Reviews. 9 (3): 389—468. doi:10.1021/cr60034a002.
↑ абC. O. Wilson, O. Gisvold, and R. F. Doerge (Eds.) (1966). Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 5th ed., p.438, Lippincott, Philadelphia.
↑D. M. Aviado (Ed.), 1972. Krantz & Carr's Pharmacologic Principles of Medical Practice, 8th Ed., p.526, Williams & Wilkins, Baltimore.
↑Kappe T., Armstrong M. D. (1965). Ultraviolet absorption spectra and apparent acidic dissociation constants of some phenolic amines. Journal of Medicinal Chemistry. 8 (3): 368—374. doi:10.1021/jm00327a018. PMID14323148.
↑Bergmann E. D., Sulzbacher M. (1951). A new synthesis of 1-(m- and p-hydroxyphenyl)-2-methylaminoethanol (m- and p-sympathol). The Journal of Organic Chemistry. 16: 84—89. doi:10.1021/jo01141a013.
↑ абJ. M. Midgley, C. M. Thonoor, A. F. Drake, C. M. Williams, A. E. Koziol and G. J. Palenik (1989). "The resolution and absolute configuration by X-ray crystallography of the isomeric octopamines and synephrines." J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 963-969.
