Кукурбітурил

Комп’ютерні моделі CB[5], CB[6] та CB[7]. Верхній ряд — вигляд вздовж осі циклу, а нижній — вигляд збоку

Кукурбітурили — макроциклічні молекули, утворені з гліколурилових^[en] ${\displaystyle {\ce {(=C4H2N4O2=)}}}$ мономерів, з’єднаних метиленовими містками ${\displaystyle {\ce {(-CH2{-})}}}$. Атоми кисню розташовані по краях циклу і нахилені всередину, утворюючи частково закриту порожнину. Назва походить від схожості молекул цієї групи з гарбузом, родина лат. Cucurbitaceae.

Назви кукурбітурилів зазвичай подаються у наступному вигляді — кукурбіт[n]урил, де n — кількість повторень гліколурилових залишків. Дві поширені абревіатури — CB[n], або просто CBn.

Ці сполуки становлять особливий інтерес для хіміків, оскільки вони є підхожими "господарями" для ряду нейтральних молекул та катіонів. Вважається, що взаємодія відбувається через гідрофобні взаємодії у випадку з нейтральними молекулами, а у випадку з катіонами і через катіон-дипольні взаємодії також. Порядок розміру кукурбітирилів є, як правило, 10 Å. Наприклад, порожнина кукурбіт[6]урила має висоту ~ 9,1 Å, зовнішній діаметр ~ 5,8 Å і внутрішній діаметр ~ 3,9 Å.[1]

Вперше кукурбітурили були синтезовані в 1905 році Робертом Берендом^[en] шляхом конденсації гліколурилу з формальдегідом,[2] але їх структура не була встановлена до 1981 року.[3]

Структура CB[14][4]: атоми гідрогену - білі, карбону - сірі, нітрогену - сині, оксигену - червоні. Зображення створене з допомогою програми Diamond.[5]

У 2008 році CB[5], CB[7] та CB[8] виявив та ізолював Кім Кімун (Kim Kimoon).[6] На сьогоднішній день було ізольовано кукурбітурили, що складаються з 5, 6, 7, 8 і 10 гліколурилових залишків,[7][8] об’єм їх внутрішніх порожнин становить 82, 164, 279, 479 та 870 Å^3, відповідно. CB[14] був виділений також, однак його внутрішня порожнина менша від CB[7] та CB[8] (CB[14] не може вмістити всередині молекули, що поміщаються в CB[7] та CB[8]). Причиною цьому є те, що CB[14] має не фому "ідеального" кола, як інші кукурбітурили, а утворює петлю.[4] Кукурбіт[9]урил ще не виділений (станом на 2020 рік). Інші поширені молекулярні капсули, які мають подібну молекулярну форму з кукурбітурилами, містять циклодекстрини, каліксарени та пілларарени^[en].

Синтез

Синтез кукурбутурілу

Кукурбітурили є амідалами і синтезуються з сечовини 1 та діальдегіду (наприклад, гліоксалю 2 ) шляхом нуклеофільного приєднання,(інші мови) як результат утворюється проміжний продукт, гліколурил(інші мови) 3. Цей проміжний продукт 3 конденсується з формальдегідом 4, як результат утворюється гексамеровий кукурбіт[6]урил, за умови, що температура реації вище 110°С. Зазвичай багатофункціональні мономери, такі як 3, зазнають ступеневої полімеризації,(інші мови) яка дає розподіл продуктів (полімерів різної маси), але завдяки сприятливому геометричному напруженню в молекулі та великій кількості водневих зв'язків гексамер 5 є єдиним продуктом реакції, виділеним після осадження.[7]

Використання нижчої температури синтезу (75-90 °C) дає можливість отримати кукурбітурили інших розмірів, включаючи CB[5], CB[7] ,CB[8] та CB[10]. CB[6] все рівно буде отриманий як основний продукт заа цих умов; але інші кукурбітурили будуть сформовані також, хоча і у меншій кількості. Ізоляція кукурбітурилів відмінних від CB[6], вимагає дробової кристалізації та розчинення. CB[5], CB[6], CB[7] та CB[8] зараз є комерційно доступними. Отримання кукурбітурилів більших розмірів є активною областю досліджень, оскільки вони можуть захоплювати більші та цікавіші гостьові молекули, розширюючи тим самим їх потенційне застосування.

Кристалічна структура комплексу CB[10]•CB[5], що включає аніон хлору.[9]

Кукурбіт[10]урил особливо важко виділити. Вперше він був виявлений у 2002 році шляхом дробової кристалізації реакційної суміші. Він сформував комплекс включення,(інші мови) тобто CB[10] містив у своїй порожнині CB[5].[9] Комплекс CB[10]•CB[5] був однозначно ідентифікований за допомогою рентгенівського структурного аналізу на кристалі, який виявив, що комплекс нагадує молекулярний гіроскоп. Вільне обертання CB[5] всередині порожнини CB[10] імітує незалежне обертання маховика у гіроскопі.

Виділення чистого CB[10] неможливо здійснити методами прямого розділення, оскільки сполука має високу спорідненість до CB[5]. Сильну спорідненість до CB[5] можна пояснити розміром CB[5], який відповідає розміру та формі порожнини CB[10]. Чистий CB[10] був виділений у 2005 р., з використанням меламін діаміну, що міг більш міцно зв’язатись з CB[10], і таким чином витіснити CB[5].[8] Потім меламіндіамін був відокремлений від СВ[10] реакцією з оцтовим ангідридом, який перетворив позитивно заряджені аміногрупи меламіндіаміну в нейтрально заряджені аміди. Кукурбітурили мають міцний зв'язок з позитивно зарядженими молекулами, але втрата позитивного заряду меламін діаміну зменшила константу асоціації двох молекул до такої міри, що меламіндіамін можна було видалити промиванням метанолом, ДМСО та водою. CB[10] має надзвичайно велику порожнину (870 Å^3), яка є вільною і здатною приймати надзвичайно великі молекули, "гості", включаючи позитивно заряджений калікс[4]арен.

Використання

Кукурбітурили цікавлять хіміків у різних контекстах, включаючи доставку ліків, асиметричний синтез, молекулярні перемикачі та модифікацію барвників.

Кристалічна структура комплексу господар-гість з р- ксилілендіамонієм, зв'язаним кукурбіту[6]урилом.[10]

Супрамолекулярні комплекси господар-гість

Кукурбітурили є ефективними молекулами господарями в молекулярному розпізнаванні і мають особливо високу спорідненість до позитивно заряджених (катіонних) сполук. Високі константи асоціації з позитивно зарядженими молекулами забезпечуються карбонільними групами, які взаємодіють з катіонами подібно до краун-етерів. Спорідненість кукурбітирилів може бути дуже високою. Наприклад, константа рівноваги спорідненості курбурбіт[7]урилу з позитивно зарядженим гідрохлоридом 1-аміноадамантану була експериментально визначена, вона становить 4.23*10^12.[11]

Взаємодії типу господар-гість суттєво впливають на розчинність кукурбітурилів. Кукурбіт[6]урил погано розчиняється майже в будь-якому розчиннику, але його розчинність значно покращується в присутності гідроксиду калію або в кислому розчині. Так, кукурбіт[6]урил формує позитивно заряджений комплекс включення (кавітанд) з іоном калію або іоном гідронію відповідно. Сформований комплекс має розчинність набагато більшу ніж некомплексована нейтральна молекула кукурбіт[6]урилу.[12]

CB[10] є достатньо великим для вміщення інших молекулярних господарів, таких як молекула каліксарену. Каліксарен може мати різні хімічні конформації, які перебувають у швидкій рівновазі. Алостеричний контроль забезпечується включенням молекули адамантану до каліксарену, яка змушує каліксарен набути конформації конуса.[8]

Ротаксанові макроцикли

Враховуючи високу спорідненість до утворення комплексів включення, кукурбітурили використовувались як макроциклічний компонент ротаксану. Наприклад, кукурбіт[6]урил може виступати як макроциклічний компонент, а гексаметилендіамін як центральна ланка. Після утворення супрамолекулярного комплексу між ними, аміногрупи на кінцях молекули центральної ланки реагують з ацилхлоридом утворюючи об'ємні закінчення, що діють як пробки та перешкоджають роз'єднанню двох молекул.[13]

В іншій ротаксановій системі з макроциклом CB[7] віссю (центральна ланкою) виступає 4,4'-біпіридин з двома аліфатичними N-замісниками, що закінчуються карбоновою кислотою.[14] У воді з концентрацією вище 0,5 мМ комплексоутворення є кількісним без необхідності "пробок". При рН = 2 карбоксильні групи протонізуються, а CB[7] рухається від одного кінця молекули центральної ланки до іншого, що підтверджується спектром ЯМР протона. При рН = 9 макроцикл замикається навколо 4,4'-біпіридинового центру молекули. Зовсім недавно був синтезований ротаксан з макроциклом CB[8]. Цей ротаксан може зв’язувати нейтральні гостьові молекули.[15]

Носій для доставки ліків

Властивості кукурбітурила формувати комплекси господар-гість може бути використана для адресної доставки ліків в організмі. Потенціал у цій сфері був досліджений на кукурбіт[7]урилу, який утворює сполуку включення з оксаліплатином, важливим препаратом, що бореться з раком. CB[7] застосовували, незважаючи на те, що його важче ізолювати, оскільки він має ліпшу розчинність у воді ніж інші кукурбітурили, а його більший розмір порожнини дозволяє вмістити молекулу оксаліплатину. Встановлено, що отриманий комплекс має підвищену стабільність та більшу селективність, що може призвести до меншої кількості побічних ефектів.[16]

Супрамолекулярні каталізатори

Кукурбітурили також досліджувались як супрамолекулярні каталізатори. Більші кукурбітурили, такі як кукурбіт[8]урил, можуть зв’язувати декілька гостьових молекул одночасно. CB[8] утворює 2:1 комплекс (гість:господар) з (E)-діаміностилбеном дигідрохлоридом, дві молекули якого можуть розміститися в CB[8] завдяки значному внутрішньому діаметру і висоті макроцикла (8,8 Å і 9,1 Å відповідно).[17] Просторова близькість та оптимальна орієнтація гостьових молекул у порожнині підвищує швидкість фотохімічної циклізації з отриманням димеру циклобутану зі стереоселективністю 95:5 для конфігурації syn. За відсутності CB[8] реакція циклізації не відбувається, а спостерігається лише ізомеризація вихідного продукту з транс-ізомеру до цис-ізомеру.[18][19]

Модифікація барвників

Можливість модифікації властивостей барвників кукурбітурилами була досліджена останніми роками. Було встановлено, що низькополярне середовище, що забезпечуються кукурбітурилами, може призводити до підвищеної яскравості та фотостабільності, збільшення часу флуоресценції та сольватохромізму.[20][21][22][23]

Споріднені сполуки

Інвертовані кукурбітурили або iCB[n] є аналогами CB з однією інвертованою молекулою гліколурилу. У інвертованому гліколурилі два протони метину (>CH-) спрямовані в порожнину, що робить її менш просторою. Інвертовані кукурбітирили утворюються як побічний продукт у реакціях синтезу CB, з виходом між 0,4 та 2%. Їх можливо ізолювати, оскільки вони мають нижчу спорідненість при утворенні комплексів включення порівняно із звичайними СВ. Вважається, що інвертовані кукурбітурили є кінетично контрольованими (проміжними) продуктами реакції, оскільки їх нагрівання у кислому середовищі призводить до формування суміші звичайних кукурбітурилів.[24]

Кукурбітурил, "розрізаний" навпіл уздовж екватора, називається гемікукурбітурилом(інші мови)ом.

Систематична назва

Систематична назва кукурбіт[6]урила є Додекагідро-1Н, 4Н, 14Н, 17Н-2, 16:3, 15-диметано-5Н, 6Н, 7Н, 8Н, 9Н, 10Н, 11Н, 12Н, 13Н, 18Н, 19Н, 20H, 21H, 22H, 23H, 24H, 25H, 26H-2, 3, 4a, 5a, 6a, 7a, 8a, 9a, 10a, 11a, 12a, 13a, 15, 16, 17a, 18a, 19a, 20a, 21а, 22а, 23а, 24а, 25а, 26а-тетракозаазабіспенталено[1'', 6'':5'', 6'', 7'']циклоокти[1'', 2'', 3'':3', 4']пенталено(1', 6':5, 6, 7) -циклоокта (1, 2, 3-gh:1', 2', 3'-g'h ') циклоокта (1, 2, 3-cd: 5, 6, 7-c'd ') дипентален-1, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 17, 19, 21, 23, 25-додекон.[25]

Список літератури

1. Review: The Cucurbit[n]uril Family Jason Lagona, Pritam Mukhopadhyay, Sriparna Chakrabarti, Lyle Isaacs Angewandte Chemie International Edition Volume 44, Issue 31, Pages 4844 - 4870 2005 Abstract
2. Ueber Condensationsproducte aus Glycoluril und Formaldehyd, Robert Behrend, Eberhard Meyer, Franz Rusche, Justus Liebig's Annalen der Chemie 1905, 339, 1–37. doi:10.1002/jlac.19053390102
3. Cucurbituril W. A. Freeman, W. L. Mock, and N.-Y. Shih J. Am. Chem. Soc., 1981, 103, 7367. Article [Архівовано 2 червня 2020 у Wayback Machine.]
4. Cheng, Xiao-Jie; Liang, Li-Li; Chen, Kai; Ji, Ning-Ning; Xiao, Xin; Zhang, Jian-Xin; Zhang, Yun-Qian; Xue, Sai-Feng; Zhu, Qian-Jiang (2013). Twisted Cucurbit[14]uril. Angewandte Chemie. Т. 125, № 28. с. 7393—7396. doi:10.1002/ange.201210267. ISSN 1521-3757. Архів оригіналу за 13 жовтня 2020. Процитовано 8 жовтня 2020.
5. Diamond - Crystal and Molecular Structure Visualization. www.crystalimpact.com (англ.) . Crystal Impact - Dr. H. Putz & Dr. K. Brandenburg GbR, Kreuzherrenstr. 102, 53227 Bonn, Germany. Архів оригіналу за 11 жовтня 2020. Процитовано 8 жовтня 2020.
6. Kim, Jaheon; Jung, In-Sun; Kim, Soo-Young; Lee, Eunsung; Kang, Jin-Koo; Sakamoto, Shigeru; Yamaguchi, Kentaro; Kim, Kimoon (2000). New Cucurbituril Homologues: Syntheses, Isolation, Characterization, and X-ray Crystal Structures of Cucurbit[n]uril(n=5, 7, and 8). Journal of the American Chemical Society. 122 (3): 540—541. doi:10.1021/ja993376p.
7. Lee, Jae Wook; Samal, S.; Selvapalam, N.; Kim, Hee-Joon; Kim, Kimoon (1 серпня 2003). Cucurbituril Homologues and Derivatives:  New Opportunities in Supramolecular Chemistry. Accounts of Chemical Research. Т. 36, № 8. с. 621—630. doi:10.1021/ar020254k. ISSN 0001-4842. Процитовано 24 вересня 2020.
8. Cucurbit[10]uril Simin Liu, Peter Y. Zavalij, and Lyle Isaacs J. Am. Chem. Soc.; 2005; 127(48) pp 16798 - 16799; (Communication) doi:10.1021/ja056287n Abstract
9. A Cucurbituril-Based Gyroscane: A New Supramolecular Form AnthonyI. Day, Rodney J. Blanch, Alan P. Arnold, Susan Lorenzo, Gareth R. Lewis, and Ian Dance Angew. Chem. Int. Ed.; 2002; 41(2) pp 275-277.
10. Freeman, Wade A. (1984). Structures of the p-xylylenediammonium chloride and calcium hydrogensulfate adducts of the cavitand 'cucurbituril', C₃₆H₃₆N₂₄O₁₂. Acta Crystallogr B. 40 (4): 382—387. doi:10.1107/S0108768184002354.
11. Liu, Simin; Ruspic, Christian; Mukhopadhyay, Pritam; Chakrabarti, Sriparna; Zavalij, Peter Y.; Isaacs, Lyle (2005). The Cucurbit[n]uril Family: Prime Components for Self-Sorting Systems. Journal of the American Chemical Society. 127 (45): 15959—67. doi:10.1021/ja055013x. PMID 16277540.
12. U.S. Patent 6 365 734
13. Buschmann, Hans-Jürgen (2011). From Small Cucurbituril Complexes to Large Ordered Networks. Israel Journal of Chemistry (англ.). Т. 51, № 5-6. с. 533—536. doi:10.1002/ijch.201100036. ISSN 1869-5868. Процитовано 24 вересня 2020.
14. Sindelar, Vladimir; Silvi, Serena; Kaifer, Angel E. (2006). Switching a molecular shuttle on and off: Simple, pH-controlled pseudorotaxanes based on cucurbit[7]uril. Chemical Communications (20): 2185—7. doi:10.1039/b601959e. PMID 16703149.
15. Ramalingam, Vijayakumar; Urbach, Adam R. (16 вересня 2011). Cucurbit[8]uril Rotaxanes. Organic Letters. Т. 13, № 18. с. 4898—4901. doi:10.1021/ol201991e. ISSN 1523-7060. Процитовано 24 вересня 2020.
16. Wheate, Nial J.; Limantoro, Christina (2 жовтня 2016). Cucurbit[n]urils as excipients in pharmaceutical dosage forms. Supramolecular Chemistry. Т. 28, № 9-10. с. 849—856. doi:10.1080/10610278.2016.1178746. ISSN 1061-0278. Процитовано 24 вересня 2020.
17. A facile, stereoselective [2 + 2] photoreaction mediated by cucurbit[8]uril Sang Yong Jon, Young Ho Ko, Sang Hyun Park, Hee-Joon Kim and Kimoon Kim Chemical Communications, 2001, (19), 1938 - 1939 DOI Abstract [Архівовано 30 вересня 2007 у Wayback Machine.]
18. Template directed photodimerization of trans-1,2-bis(n-pyridyl)ethylenes and stilbazoles in water Mahesh Pattabiraman, Arunkumar Natarajan, Raja Kaliappan, Joel T. Mague and V. Ramamurthy Chemical Communications, 2005, (36), 4542 - 4544 DOI Abstract [Архівовано 30 вересня 2007 у Wayback Machine.] Full Article [Архівовано 30 вересня 2007 у Wayback Machine.]
19. Maddipatla, Murthy V. S. N.; Kaanumalle, Lakshmi S.; Natarajan, Arunkumar; Pattabiraman, Mahesh; Ramamurthy, V. (2007). Preorientation of Olefins toward a Single Photodimer: Cucurbituril-Mediated Photodimerization of Protonated Azastilbenes in Water. Langmuir. 23 (14): 7545—54. doi:10.1021/la700803k. PMID 17539667.
20. Koner, Apurba L.; Nau, Werner M. (1 березня 2007). Cucurbituril Encapsulation of Fluorescent Dyes. Supramolecular Chemistry. Т. 19, № 1-2. с. 55—66. doi:10.1080/10610270600910749. ISSN 1061-0278. Процитовано 24 вересня 2020.
21. Nau, Werner M.; Mohanty, Jyotirmayee (2005). Taming fluorescent dyes with cucurbituril. International Journal of Photoenergy (англ.). doi:10.1155/s1110662x05000206. Архів оригіналу за 21 січня 2022. Процитовано 24 вересня 2020.
22. Montes-Navajas, Pedro; Corma, Avelino; Garcia, Hermenegildo (4 квітня 2008). Complexation and Fluorescence of Tricyclic Basic Dyes Encapsulated in Cucurbiturils. ChemPhysChem. Т. 9, № 5. с. 713—720. doi:10.1002/cphc.200700735. ISSN 1439-4235. Архів оригіналу за 17 травня 2020. Процитовано 24 вересня 2020.
23. Shaikh, Mhejabeen; Mohanty, Jyotirmayee; Singh, Prabhat K.; Nau, Werner M.; Pal, Haridas (3 квітня 2008). Complexation of acridine orange by cucurbit[7]uril and β-cyclodextrin: photophysical effects and pKa shifts. Photochemical & Photobiological Sciences (англ.). Т. 7, № 4. с. 408—414. doi:10.1039/B715815G. ISSN 1474-9092. Архів оригіналу за 7 травня 2021. Процитовано 24 вересня 2020.
24. Isaacs, Lyle; Park, Sang-Kyu; Liu, Simin; Ko, Young Ho; Selvapalam, Narayanan; Kim, Youngkook; Kim, Hyunuk; Zavalij, Peter Y. та ін. (2005). The Inverted Cucurbit[n]uril Family. Journal of the American Chemical Society. 127 (51): 18000—1. doi:10.1021/ja056988k. PMID 16366540. Архів оригіналу за 24 листопада 2020. Процитовано 24 вересня 2020.
25. Meschke, Claudia (1998). Mono-, Oligo- und Polyrotaxane mit Cucurbituril und gemischte Polyrotaxane mit Cucurbituril und alpha-Cyclodextrin mittels Selbstorganisation. undefined (англ.). Процитовано 24 вересня 2020.