Frank Nighbor inledde ishockeykarriären säsongen 1910–11 med Pembroke Debaters i Upper Ottawa Valley Hockey League, där han var lagkamrat med Harry Cameron. Pembroke vann Citizen Shield som mästare i Ottawa Valley Hockey League samma säsong sedan laget besegrat Vankleek Hill med 10-8.[2] Därefter spelade Nighbor och Cameron en säsong med Port Arthur Lake City i NOHL innan de flyttade vidare till Toronto Blueshirts i National Hockey Association säsongen 1912–13.
Säsongen 1916–17 vann Nighbor NHA:s poängliga sedan han gjort 51 poäng på 19 matcher för Ottawa Senators. I säsongens sista match mot Quebec Bulldogs vann Senators med utklassningssiffrorna 16-1. Nighbor gjorde fem mål i matchen och gick ikapp Bulldogs Joe Malone i målligan med 41 gjorda mål vardera under säsongen, samt förbi i poängligan med 51 poäng gentemot Malones 49.[3]
Frank Nighbor var den förste spelaren som mottog Hart Trophy, som tilldelas NHL:s mest värdefulle spelare, vilket han gjorde säsongen 1923–24.[4] Han var även den förste spelaren som vann Lady Byng Memorial Trophy, som tilldelas den spelare som bäst kombinerat en hög spelnivå med gentlemannamässigt beteende, vilket han gjorde säsongerna 1924–25 och 1925–26.[5][6]