|
Корректоры побочных действий нейролептиковКорректоры побочных действий нейролептиков (корректоры нейролептической терапии, корректоры нейролептиков) — препараты, используемые для купирования или профилактики побочных эффектов нейролептиков (чаще всего нейролептических экстрапирамидных расстройств). К корректорам побочных действий нейролептиков относят прежде всего антихолинергические препараты, такие как тригексифенидил, бипериден, но в этих же целях могут использоваться также бета-адреноблокаторы, антигистаминные средства, дофаминстимуляторы[1] и многие другие препараты. Антихолинергические корректоры Среди них выделяют препараты со стимулирующими свойствами и препараты с седативными свойствами. К стимулирующим препаратам относятся тригексифенидил (циклодол), орфенадрин[англ.], бипериден[англ.] (акинетон), трипериден (норакин), к седативным — бенактизин (амизил), диэтазин (депаркин), тропатепин[англ.] (лептикур), дифенилтропин (тропацин), профенамин[англ.] (этопропазин), проциклидин[англ.], бензтропин (когентин). Стимулирующие корректоры предпочтительно использовать при наличии у пациентов дефицитарной (негативной) симптоматики, чтобы усилить стимулирующие эффекты нейролептиков, седативные — прежде всего при ажитированных психозах[2]. На практике из антихолинергических препаратов в России в качестве корректоров нейролептиков чаще всего применяются циклодол и акинетон[3]. Антихолинергические препараты наиболее эффективны при нейролептическом паркинсонизме и острой дистонии, в меньшей степени — при акатизии и треморе. При поздней дискинезии эти препараты не используются, так как они могут усиливать её выраженность[1]. Хотя антихолинергические средства доказали свою эффективность при нейролептическом паркинсонизме и острой дистонии, их клиническая полезность при преобладании у пациентов акатизии остаётся недоказанной[4]; предпочтение им при лечении пациентов с акатизией может отдаваться лишь в тех случаях, когда у пациентов одновременно наблюдаются симптомы акатизии и паркинсонизма[5].  Действие антихолинергических препаратов на экстрапирамидные расстройства обусловлено их способностью блокировать центральные ацетилхолиновые мускариновые рецепторы[6] (причём среди антихолинергических корректоров можно выделить селективные, являющиеся антагонистами только M1-рецепторов, и неселективные, обладающие способностью блокировать M1, M2, M3-рецепторы[7]). Так как дофамин тормозит высвобождение ацетилхолина в стриатуме, применение нейролептиков, обладающих свойством блокировать дофамин, влечёт за собой увеличение высвобождения ацетилхолина в стриатуме. Это приводит к нарушению баланса ацетилхолина и дофамина, что, как порой утверждается, является ключевым звеном в возникновении экстрапирамидных расстройств. Антихолинергические препараты восстанавливают нарушенный баланс дофаминергической и холинергической систем. К дополнительным их эффектам относятся антигистаминергическое действие и возможная блокада обратного захвата дофамина[6]. Обычно антихолинергические корректоры применяются для снятия уже развившихся экстрапирамидных расстройств, реже — для их профилактики, поскольку они могут снизить эффективность терапии нейролептиками и привести к развитию холинолитических побочных эффектов. Противопоказаниями к приёму антихолинергических корректоров являются, в частности, закрытоугольная глаукома, аденома предстательной железы, кишечная непроходимость[1]. Эти препараты могут в стандартных клинических дозах могут ухудшать когнитивные функции пациентов[8]; кроме того, их приём порой приводит к злоупотреблению ими по причине анксиолитических свойств и способности вызывать эйфорию[9], к возникновению лекарственной зависимости[8][10]. Существует понятие циклодоловой токсикомании[11]. Применение антихолинергических корректоров также связано с риском развития поздней дискинезии, нарушений памяти, чрезмерной седации, гипертермических состояний, изменения концентрации нейролептиков в плазме крови[12], гипергликемии и других метаболических осложнений[8]. Нередко высказывается мнение, что назначение антихолинергических корректоров одновременно с назначением нейролептиков для профилактики экстрапирамидных нарушений недопустимо, их следует назначать лишь для лечения уже возникших нейролептических экстрапирамидных расстройств[8][10][13]. Например, в «Оксфордском руководстве по психиатрии» подчёркивается, что антихолинергические корректоры нельзя применять рутинным образом, так как они повышают риск поздней дискинезии[14]. Другие авторы высказываются за профилактическое использование антихолинергических корректоров, подчёркивая, что их раннее назначение уменьшает частоту экстрапирамидных нарушений; при этом улучшается взаимопонимание между пациентом и врачом, облегчается получение согласия пациента на продолжение нейролептической терапии[12]. Обзор 6 исследований, в которых антихолинергические корректоры назначались профилактически, выполненных в разных странах, дал противоречивые результаты: авторы трёх из этих исследований сделали вывод об отсутствии необходимости профилактического назначения корректоров, остальные исследователи, напротив, решили, что такое назначение необходимо и обоснованно[12]. Высказывается также мнение, что с целью минимизации риска побочных эффектов вместо тригексифенидила (циклодола) следует использовать бипериден (акинетон), который по причине селективного воздействия на определённый подтип мускариновых рецепторов (М1) реже вызывает периферические антихолинергические побочные эффекты; кроме того, он меньше влияет на память и внимание и не потенцирует седативный эффект нейролептиков. Бипериден обладает меньшим, чем тригексифенидил, риском спутанности и холинолитического делирия и меньшим риском злоупотребления[12]. Считается, что селективные холинолитики обладают некоторыми преимуществами, обусловленными их механизмом действия: в частности, они избирательно влияют на рецепторы, расположенные на нейронах, ответственных за формирование экстрапирамидных расстройств; то же касается и биперидена, который, являясь селективным холинолитиком, обладает преимуществами перед неселективным антагонистом М-холинорецепторов тригексифенидилом в плане терапевтического влияния на экстрапирамидные расстройства[7]. Авторы, высказывающиеся против рутинного применения антихолинергических корректоров, подчёркивают, что по мере развития толерантности к нейролептикам исчезает необходимость в применении антихолинергических препаратов, поэтому периодически нужно пересматривать их дозы, постепенно снижая их. Внезапная отмена антихолинергических препаратов может вызывать утяжеление паркинсонизма, поскольку нервная система формирует некоторую физическую зависимость от них[10]. Дофаминергические препаратыПри экстрапирамидных расстройствахКак правило, препараты леводопы и агонисты дофаминовых рецепторов пациентам с психотическими расстройствами, у которых развились нейролептические экстрапирамидные нарушения, не назначают, поскольку эти препараты могут вызвать ухудшение первичного психотического заболевания, по поводу которого назначались нейролептики. Вместе с тем они могут быть назначены на непродолжительное время, если пациент не страдает психическим расстройством и принимал нейролептик в качестве противорвотного средства или метоклопрамид (который обладает сходным с нейролептиками действием и также может вызывать экстрапирамидные нарушения), а отмена его не привела к быстрому регрессу экстрапирамидных симптомов[3]. У пациентов с психическими расстройствами при нейролептическом паркинсонизме может также применяться амантадин, хотя его эффективность не установлена так чётко, как в отношении антихолинергических корректоров. Тем не менее применение амантадина целесообразно у пациентов пожилого возраста, которые могут переносить его лучше, чем антихолинергические корректоры, а также у пациентов с поздней дискинезией. Механизм действия амантадина связан с блокадой NMDA-глутаматных рецепторов, усилением высвобождения дофамина из пресинаптических окончаний, лёгким антихолинергическим действием. В тяжёлых случаях экстрапирамидных расстройств можно назначать сочетание биперидена и амантадина[3]. Свою эффективность дофаминергические препараты доказали также при акатизии[15]. При гиперпролактинемииБольшинство существующих нейролептиков вызывают гиперпролактинемию (повышение уровня гормона пролактина в крови), что может приводить к ряду серьёзных соматических побочных эффектов. Предпочтение в терапии гиперпролактинемии отдаётся стимуляторам центральных и периферических дофаминовых рецепторов, таким как бромокриптин, лизурид[англ.], перголид[англ.], амантадин, лерготрил, парлодел LAR, каберголин[англ.] (достинекс). Наибольшее распространение из перечисленных препаратов получил бромокриптин. Часть пациентов с гиперпролактинемией оказываются резистентными к терапии этими препаратами, и для снижения уровня пролактина требуются повышенные их дозы, что обусловливает повышенный риск возможных осложнений. В связи с этим был разработан новый D2-агонист хинаголид[англ.] (норпролак)[16], который, в отличие от ряда других дофаминомиметиков, используемых в терапии гиперпролактинемии, не относится к производным алкалоидов спорыньи[17] и нормализует содержание пролактина у пациентов, резистентных к бромокриптину[16]. Недостатком терапии бромокриптином является и выраженность побочных действий, таких как, в частности, диспепсия, ортостатическая гипотония[18], синкопальные состояния, тошнота и рвота, запоры, симптоматика рефлюкс-эзофагита, головные боли, бессонница[19]. Каберголин и хинаголид отличаются от бромокриптина лучшей переносимостью[18]. Они более избирательно, чем бромокриптин, взаимодействуют с D2-рецепторами[19]. Побочные эффекты каберголина и хинаголида частично сходны с побочными эффектами бромокриптина, но, как правило, выражены мягче[19]; при этом каберголин эффективен у большинства пациентов, резистентных к лечению бромокриптином и хинаголидом[20]. Хотя исследователями отмечается, что применение агонистов дофамина для коррекции гиперпролактинемии в психиатрической практике может приводить к снижению эффективности терапии нейролептиками и обострению психопатологической симптоматики, подчёркивается также, что постепенная титрация и применение умеренных доз агонистов дофамина позволяют избежать обострения и снижения эффективности нейролептической терапии[21]. Стоит отметить также, что психические нарушения тревожного, депрессивного и психовегетативного характера, являющиеся вторичными по отношению к гиперпролактинемии, успешно поддаются коррекции агонистами дофамина — бромокриптином, каберголином и хинаголидом, причём положительные сдвиги наблюдаются даже в случаях лабораторной неэффективности агонистов дофамина, то есть у пациентов с сохраняющимся избыточным содержанием пролактина[19]. Противопоказаниями к применению корректирующей терапии агонистами дофамина являются тяжёлые формы сердечно-сосудистых заболеваний, повышенная чувствительность к препаратам-корректорам, беременность, кормление грудью, психотическое состояние пациента[21]. Другие препаратыПри острой дистонииКроме антихолинергических корректоров, при острой дистонии возможно также использование бензодиазепинов[22] (в частности, лоразепама[22], диазепама[9], феназепама, нозепама, элениума[23]) или комбинированное применение аминазина внутримышечно и 20% раствора кофеина подкожно[24] (вместо этого возможно также применение крепкого чая или кофе[23]); при генерализованных острых дистониях — одновременное назначение аминазина или тизерцина внутримышечно и антихолинергических корректоров (акинетон) внутримышечно[24]. В некоторых российских и западных источниках рекомендуется в тяжёлых случаях вводить внутривенно антигистаминные средства (димедрол), кофеин-натрия бензоат[25][26][27], бензодиазепины (диазепам, лоразепам)[28] или барбитураты[25]. При акатизииОсобенно широко при лечении акатизии используются бета-адреноблокаторы, клонидин, бензодиазепины[29]. Липофильные бета-адреноблокаторы, такие как пропранолол, являются одними из наиболее эффективных средств в лечении акатизии[5]. Бензодиазепины тоже обладают некоторой эффективностью, предположительно по причине их неспецифических противотревожных и седативных свойств[4][5]. Высказывается и мнение, что в качестве корректоров при акатизии следует назначать препараты, снижающие активность норадреналиновых нейронов, а именно к таким препаратам и относятся бета-адреноблокаторы и бензодиазепины[7]. Свою эффективность при акатизии доказали также антигистаминные препараты[6], вальпроаты[30][31], прегабалин, габапентин, карбамазепин, баклофен, α1-адреноблокаторы[15], блокаторы 5-HT2-рецепторов (в частности, ципрогептадин[англ.], ритансерин[англ.], антидепрессанты миансерин[28] и — в низких дозах — миртазапин)[4]. Упомянутые выше препараты относятся в основном к препаратам первой линии при лечении акатизии. Данных РКИ по лечению акатизии «за пределами первой линии» очень мало[15], однако, если указанные выше препараты оказываются в том или ином конкретном случае неэффективными или недостаточно эффективными, могут применяться амантадин, буспирон, амитриптилин[29], витамин B6[32], антиоксиданты (витамины E и C), омега-3 жирные кислоты, тизанидин, мемантин, тестостерон, прегненолон, дегидроэпиандростерон, эстрогеновая заместительная терапия у женщин в постклимактерическом периоде[15]; кодеин и другие опиоиды[28]. Препаратами выбора при поздней акатизии являются симпатолитики (резерпин, тетрабеназин), эффективны также опиоиды. При дефиците железа необходимо его возмещение[28]. При поздней дискинезииВ настоящее время не существует единых чётко сформулированных формализованных алгоритмов лечения поздней дискинезии[6]. Эффективность многих препаратов, применяемых для терапии этого расстройства, не доказана или доказана недостаточно[33][34][35][36][37][38][39][40]. Тем не менее существуют данные в пользу леводопы, оксипертина[англ.], вальпроата натрия, тиаприда, витамина Е[41], мелатонина, высоких доз витаминов, различных антиоксидантов[42], тетрабеназина[43]. Для лечения поздней дискинезии в США одобрен валбеназин[44]. У пациентов с поздней дистонией желательно применение холинолитиков и ботулинического токсина[45]. Российские авторы советуют использовать те или иные препараты (агонисты ГАМК, резерпин, сульпирид или оланзапин, карбамазепин, антагонисты кальция, средства, усиливающие холинергическую передачу, холинолитики, бета-блокаторы и пр.) в зависимости от типа гиперкинеза, преобладающего в клинической картине поздней дискинезии[24][46]. Также рекомендуется использовать ноотропы[24][26], литий, лецитин, физостигмин[26], амантадина сульфат, клоназепам[9], антиокислительные препараты (витамин Е и другие антиоксиданты)[26][47]. См. такжеПримечания
|
Portal di Ensiklopedia Dunia
